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作者：陈向东 高洁 华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科；熊利泽 第四军医大学西京医院麻醉与围术期医学科
在倡导精准医疗以及转化医学的时代，如何将基础研究成果应用于临床，最大限度发挥麻醉药物的效应，减少药物副作用成为麻醉医生关注的重点。2016年《Nature》发表了多篇与麻醉学科相关的基础与应用基础研究结果，本文精选其中5篇亮点研究与同行分享。
1．丘脑-伏隔核通路调控阿片类药物依赖
阿片类药物长期使用可导致药物依赖，阻碍了其临床应用。既往研究发现，大脑伏隔核与阿片类药物的奖赏效应密切相关，而在戒断反应中的作用尚不清楚。2016年2月《Nature》发表了题为"A thalamic input to the nucleus accumbens mediates opiate dependence"的研究，由毕业于中国科学院神经研究所，现在美国斯坦福大学工作的华人教授Chen Xiaoke团队完成，该研究选择性阻断下丘脑室旁核-伏隔核通路后可显著缓解厌恶体验；使用光遗传技术抑制此条通路的信号传递可有效抑制吗啡戒断反应，表明下丘脑室旁核-伏隔核通路介导了阿片类药物戒断引起的生理表现和厌恶记忆。该研究同时表明，阿片类药物依赖与阿片类药物长期使用导致的下丘脑室旁核以及表达多巴胺2受体的中兴多棘神经元兴奋性增加有关。《Nature》发表的这项研究表明伏隔核在阿片类药物的奖赏以及戒断反应中同时发挥了重要的作用。这些研究结果不仅有助于理解阿片类药物的奖赏及戒断反应，同时可能在对阿片类药物成瘾的治疗中发挥重要的理论指导作用。
2．重磅突破！氯胺酮的代谢产物具有抗抑郁作用
全世界大约有16%的人在生活的不同时期遭受抑郁症困扰，但抗抑郁的药物治疗效果并不理想。临床上常用的静脉麻醉药氯胺酮在亚麻醉剂量下可迅速改善包括失落情绪、快感缺失、自杀念想等抑郁症的核心症状，但氯胺酮引起的药物滥用、意识感觉分离以及其他副作用限制了其在抗抑郁中的广泛使用。2016年5月《Nature》发表了题为"NMDAR inhibition-independent antidepressant actions of ketamine metabolites"的研究，由美国马里兰大学Todd D．Goulda教授团队完成，结果表明，在小鼠抑郁模型中，氯胺酮的代谢产物(2S，6S；2R，6R)-hydroxynorketamine (HNK)可从行为学、脑电活动、电生理活动以及细胞层面上显著改善抑郁表现。传统认为氯胺酮通过拮抗NMDA受体发挥麻醉效应，但该研究表明，其代谢产物HNK则通过诱导AMPA受体表达的急性上调产生抗抑郁作用，并且不会出现类似于氯胺酮的副作用，大剂量使用也不会引起意识感觉分离现象，同时，其抗抑郁的效应较氯胺酮更加持久，提示与氯胺酮相比，HNK抗抑郁效果可能更具优势，相信HNK在未来指导临床抑郁症的治疗中能够起到重要作用，此项研究也是麻醉药物用于治疗其他疾病方面的重要突破。
3．介导机械痛的钠离子通道新成员：Nav1.1通道
电压门控钠(Nav)通道介导了大多数神经元包括伤害性刺激传入纤维的动作电位产生，大多数局麻药通过非选择性阻滞Nav通道而发挥镇痛效应。随着Nav通道选择性调节药物的出现，为研究Nav通道不同亚型以及它们在化学、机械和温度刺激引起痛觉中的作用提供了有效工具。以往研究并未发现Nav1.1通道与机械痛有关，而2016年6月《Nature》发表的这篇题为"Selective spider toxins reveal a role for the Nav1.1 channel in mechanical pain"的研究证实了其为介导机械痛的新成员。该研究由美国旧金山大学David Julius教授团队完成，结果发现一种蜘蛛毒素可选择性激活Nav1.1，Nav1.1激活后可导致明显的非炎性痛行为，同时产生明显的机械痛觉过敏，但对温度刺激并不敏感；肠道高阈值机械敏感神经纤维(high-threshold mechanosensitive fibres)中也广泛表达这种对蜘蛛毒素极敏感Nav1.1通道。研究结果表明Nav1.1通道在调控机械痛的神经纤维兴奋性中发挥重要作用。对探讨内脏痛的病理生理机制提供了新思路，同时也为围术期治疗内脏痛的药物选择和新药研发提供了理论参考。
4．新型神经保护剂CX546减轻麻醉药导致的新生小鼠神经损害
全世界每年约有几百万患儿在全身麻醉下接受手术，而在神经系统发育关键时期使用全麻药物，尤其是大剂量、长时间的使用全麻药物，比如氯胺酮，可能会导致长期的认知以及神经行为学损害。因此，探索小儿麻醉神经系统的保护措施尤为重要。2016年8月来自哈弗大学医学院和波士顿儿童医院麻醉科的Laura Cornelissen和Charles Berde教授在《Nature》发表了一篇题为"Biomedical science：protection for anaesthetized mice"的文章，是针对《Science Translation Medicine》发表的一篇有关对全麻药神经损伤进行防治研究的述评。《Science Translation Medicine》发表的这项研究发现了一种名为CX546的神经保护剂，对重复接受氯胺酮麻醉的新生小鼠具有神经保护作用。该研究表明，CX546可能通过增强谷氨酸介导的神经传导而提高神经元活性，在幼龄小鼠中可恢复NMDA/AMPA受体的表达，抑制氯胺酮引起的神经元凋亡，从而保护大脑易损区域神经元，改善神经行为学预后。Laura Cornelissen和Charles Berde教授对这项研究进行了肯定，对目前临床小儿麻醉中减少神经损害提出一些建议措施，比如辅助神经阻滞和使用一些目前认为较少导致神经损伤的麻醉药右美托咪定和氙气等，同时对这项研究的临床应用前景进行了分析，比如CX546是否只是针对氯胺酮的神经损害有保护作用，CX546临床应用的时间节点以及CX546临床应用潜在的副作用需要进一步研究等。
5．研发设计副作用少的阿片类镇痛药物
阿片类药物是临床麻醉常用也是难以取代的镇痛药物，但可引起呼吸抑制等副作用，影响其临床应用，探索新型的副作用更少的镇痛药物成为必要。2016年9月《Nature》发表了由斯坦福大学Brian K．Kobilka教授团队完成的题为"Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects"的研究，并针对此文同期发表了由加拿大麦吉尔大学Brigitte L．Kieffer教授撰写的题为"Drug discovery：designing the ideal opioid"的述评。该研究基于受体效应的多样性理论，即药物作用于某一个受体可以产生多种不同的下游效应，发现吗啡引起的呼吸抑制是由μ阿片受体信号通路下游β-arrestin通路调控的，而吗啡的镇痛作用是通过G蛋白偶联的μ阿片受体信号通路发挥效应。如果某种药物只作用于G蛋白偶联的μ阿片受体，则可避免吗啡的呼吸抑制作用。经过对μ阿片受体超过3百万个分子的计算与改造，研发了一种与现有的阿片类药物不同的药物PZM21。PZM21具有理想的化学结构，通过G蛋白Gi受体选择性地作用于μ阿片受体，同时对于β-arrestin的作用极其微弱，可发挥与同等剂量吗啡相同的镇痛作用，但是并不会出现与吗啡类似的呼吸抑制以及其他副作用。Brigitte L．Kieffer教授认为，PZM21的出现不仅揭示了μ阿片受体的不同信号通路，同时开辟了基于对现有阿片类药物结构改造，研发副作用少的新型镇痛药物的新思路，对于镇痛药物的临床应用和新药研发意义重大，但相关研究需要进一步在临床得到证实和验证，同时需要更多相关研究，比如耐受性研究和脑结构层面的研究。
结语
基础和应用基础研究尤其是神经生物学研究的飞速发展，极大推动了麻醉学科的进步，许多重要的研究成果对麻醉临床实践具有重大指导意义。但是，我们仍然面临很多未解决的难题，比如被列为21世纪亟待解决的125个难题之一的全麻原理，虽然经历了一百多年的探索，仍然没有得到令人满意的结果。所以，我们仍需要更加努力才能使麻醉学科的研究和临床取得更大的突破。
来源：中华麻醉学杂志2017年第37卷第2期
