心力衰竭的生物标志物简介

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心力衰竭的生物标志物

 

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      心力衰竭(Heart Failure,HF)是大多数心血管疾病的最终归宿,也是最主要的死亡原因,一个世纪以来,HF理论经历心肾学说、血流动力学说、神经激素学说,到现代的心室重塑学说。最新研究表明,HF是一个复杂的、连锁的、动态发展过程,不仅心脏超负荷或损伤可导致心衰,作用于心肌细胞和(或)心脏间质的遗传、神经激素、炎症和生化改变,也可导致心衰。越来越多的酶、激素、生物学物质,心脏应激、功能紊乱以及心肌细胞损伤的其他标志物,它们统称为生物标志物,对临床的重要性日益增加。生物标志物包括基因变异体、临床影像、生理学检验和组织标本活检。

心衰的细胞因子假说
     根据心衰的细胞因子假说,促炎细胞因子(肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1、白细胞介素-6和白细胞介素-18)由受损的心肌细胞产生。在交感神经系统的刺激下,这些细胞因子产生增多。受损的心肌和因输出量减少而发生低灌注的骨骼肌,激活单核细胞产生相同的细胞因子,这些细胞因子进一步损害心肌功能。这种来源的细胞因子还可释放入血。处于应激状态的心肌释放钠尿肽,其释放可改善血循环。

炎症细胞因子
       炎症在多种类型的心衰发病机制和进展过程中有重要作用。
C-反应蛋白(CRP)是炎症急性反映标志物。近年来的研究揭示,CRP水平与动脉粥样硬化性疾病的发生过程密切相关;是冠心病发生的独立危险因素。超敏CRP是常用的检测CRP指标,超敏CRP>3.23mg/L的患者与超敏CRP<3.23mg/L的患者比较,前者心功能显著下降,研究表明,炎症反应的激活与慢性HF相关性。超敏CRP升高是慢性HF患者临床终点事件发生的独立预测因子。

       肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和至少3种白细胞介素(白细胞介素-1、-6和-18)被认为是促炎细胞因子,是由心脏的有核细胞生成的。肿瘤坏死因子-2也是机体免疫与炎症反应的重要递质。心肌表达TNF-α是心脏逐步走向扩张与衰竭的重要步骤。近年来的研究发现,TNF-α与心肌细胞坏死相关;血浆中TNF-α水平增高的患者存在病死率增高的趋势。TNF-α水平的增高是HF患者死亡的预报因子。TNF-α在HF病程中主要作用如下:(1)抑制心肌收缩力;(2)介导心室重构;(3)调导心肌细胞凋亡。

       白介素-1(IL-1),研究显示心肌过度表达IL-1能使心肌基质金属蛋白酶-2(MMP-2)的活性增强,基质金属蛋白酶-4组织型抑制因子表达下降,目前已证明基质金属蛋白家族与心肌重构直接相关。因而推断IL-1在HF发生发展中起重要作用。

       IL-6在慢性HF患者血循环和心肌中表达增加,血循环中的IL-6水平和慢性HF的程度密切相关,能够预测慢性HF临床终点事件的发生;IL-6可诱导肌细胞发生肥大反应,一项研究表明,可用IL-6和TNF-α的水平来预测无症状老年人日后是否发生心衰。

       Fas(又称Apo-1)是TNF-α受体家族的一个成员,该家族在多种细胞上均有表达,包括肌细胞。当Fas被Fas配件激活后,可介导凋亡,并在心衰的发生和发展过程中发挥重要的作用。

       黏附因子是一类可在多种细胞上合成表达,存在于细胞膜或胞外。促进细胞与细胞、细胞与细胞外基质间黏附及相互作用的一类分子的总称。慢性HF患者血浆中可溶性细胞间黏附分子-1(ICAM-1)上调,左室射血分数与可溶性ICAM-1之间呈显著负相关性。以ICAM-1的黏附分子可作为监测HF进程的指标。

       趋化因子-1(MCP-1)是趋化和激活单核-巨噬细胞最重要的趋化因子。在动脉粥样硬化、心肌梗死和重构、充血性HF病人其表达增强。
心衰过程中炎症生物标志物的有害作用:(1)已知的:左心室功能紊乱,肺水肿,心肌病,骨骼肌血流量降低,内皮功能障碍,食欲减退及恶液质;(2)潜在的:受体与腺苷酸环化酶解偶联,胎儿基因程序的激活,心肌细胞凋亡。

氧化应激
       活性氧簇(包括超氧负离子、过氧化氢和羟基)和内源性抗氧化物防御机制之间的失衡。可导致氧化应激加剧。这种失衡会严重损伤内皮功能,促时心衰的发生并加速其发展。氧化应激会损伤细胞内蛋白,导致肌细胞凋亡和坏死。氧化应激与心律失常和内皮功能紊乱有关。通过使一氧化氮失活和降低一氧化氮含酶的活性,引发内皮功能紊乱。炎症和免疫系统活化,肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统活化,循环中的儿茶酚胺水平升高,以及超氧负离子与氧化亚氮相互作用生成的过氧亚硝酸盐,这些均可增强氧化应激反应。

细胞外基质重塑
       心室重塑在心衰进展中起重要作用。细胞外基质为肌细胞提供“骨架“,决定了它们的大小和形状。正常情况下,基质金属蛋白酶(可使纤维胶原降解的蛋白水解酶)和组织金属蛋白酶抑制剂之间处于平衡状态。基质金属蛋白酶强于组织金属蛋白酶抑制剂的失衡状态,与心室扩张和重塑有关。胶原合成异常增多也有可能损害心功能,因此导致的过度纤维化可损伤心室功能。因此,一方面,提示细胞外基质降解增多的标志物水平升高,另一方面,提示胶原过度合成的标志物水平升高,都是与心衰患者左室功能受损和不良临床转归相关。

神经激素
       上世纪60年代初,有人报告,心衰患者静息时血浆去甲肾上腺素水平异常升高,运动时进一步升高。尿中的去甲肾上腺素代谢物也升高。这些发现提示,心衰患者的交感神经系统被激活。神经激素紊乱有可能在心衰中起致病性作用。研究证实,血浆去甲肾上腺素水平是死亡的独立预测因素。Swedberg等人的重要观察表明,心衰患者的肾素-血管紧张素-醛固酮系统也处于活化状态。

       在这些发现之后,人们的注意力集中在血管内皮细胞分泌的大内皮素-1上,它是由39个氨基酸组成的一种激素,在循环中转化为有活性的神经激素——内皮素-1。内皮素-1是引发血管平滑肌收缩、增殖,心室和血管纤维化的强力刺激物,是其他神经激素的增效剂。心衰患者的内皮素-1和大内皮素-1血浆水平升高,而且这种升高与肺动脉压、疾病严重程度和病死率直接相关。

       精氨酸加压素是一种在下丘脑合成的九肽,被储存在垂体后叶,具有抗利尿及收缩血管作用。精氨酸加压素过度释放会导致心衰加重,伴有稀释性低钠血症、液体潴留和全身血管收缩。而急性或慢性心衰患者的精氨酸加压素血浆水平升高。去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、内皮素-1和精氨酸加压素都是血管收缩剂,因此均可使心室后负荷增加。所以阻断交感神经系统和阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统均为当前心衰药物治疗的基石。

肌细胞损伤
       严重缺血可肌细胞损伤,但心肌应激反应(如炎症、氧化应激和神经激素激活)也可心肌损伤。肌原纤维蛋白(心脏肌钙蛋白T和I)已经被用作敏感且特异的心肌细胞损伤标志物,使急性冠脉综合征患者的诊断、危险分层和治疗得到了很大改善。

       在没有心肌缺血的心衰患者中,心肌肌钙蛋白水平也轻度升高。研究报告没有缺血的晚期慢性心衰患者中,约半数患者可检测到心肌肌钙蛋白I(≥0.04ng/ml)。心肌肌钙蛋白T水平高于0.02ng/ml的慢性心衰患者,其死亡风险比大于4。已有报告,用肌钙蛋白测定值可预测因急性失代偿性心衰而住院患者的转归。

肌细胞应激反应
       利钠肽,1988年Sudoh和他的同事首次从毫猪脑内分离出的一种新的肽类物质,能引起利钠和利尿作用并将其命名为“脑利钠肽”,尽管其被称为脑利钠肽(BNP)但是其最主要的合成位置是心室肌。且以左心室合成为主,室壁张力及容量负荷增加 都可促进BNP合成。它和利钠肽系统的另外两个重要成员心房利钠肽(ANP)及C利钠肽(CNP)的共同结构特征是都有一个17个氨基酸组成的环状结构。它们都参与心血管系统的病理生理过程,在调血压、体液平衡及心血管功能方面起重要作用。其中BNP与心衰关系最为密切。BNP是左室舒张末压(LVEDP)升高的独立预测因子,在评价慢性充血性心衰的预后方面优于ANP及其他神经内分泌因子。BNP因具有重要的病理生理学意义,可作为心衰的血浆标志物,用于心衰的诊断、危险度分层并指导治疗与判定预后。

       BNP在与舒张功能不全相关的疾病中同样升高,例如主动脉瓣狭窄、肥厚型心肌病、限制型心同。各种原因导致的肺动脉高压也会使血浆BNP水平升高。

新型生物标志物
       脂联素(adiponectin,APN)是脂肪细胞分泌的一种具有胰岛素增敏作用的细胞因子。是一种由244个氨基酸组成的肽,它的水平与体质指数负相关。晚期心衰患者的脂联素水平升高,是心衰患者死亡的一个预测因素。

其他生物标志物正在研究中,其中包括:
①嗜铬粒蛋白A,它是心肌产生的一种多肽类激素,具有强的负性变力特征,心衰患者的该激素血浆水平升高。
②半乳凝素3,它是活化的巨噬细胞生成的一种蛋白质,有报告其血浆水平可预测心衰患者的不良转归。
③骨保护素,它是肿瘤坏死因子受体超家族成员之与,与左心室功能不全的发生有关,并且可预测心梗后心衰患者的生存状况。
④生长分化因子15,是一种转化生长因子B超家族中的应激反应成员,可预测心衰患者的死亡,值得深入研究。
心衰的生物标志物
*炎症细胞因子
*神经激素
C-反应蛋白(CRP)
去甲肾上腺素
肿瘤坏死因子-2
肾素
白细胞介素-1、-6和-18
血管紧张素Ⅱ
黏附因子
醛固酮
趋化因子-1(MCP-1)
精氨酸加压素
Fas(Apo-1)
内皮素
*氧化应激
*新型生物标志物
氧化型低密度脂蛋白
嗜铬粒蛋白
髓过氧化物酶
半乳凝素3
尿biopyrrin
骨保护素
尿和血浆中的异前?烷
脂联素
血浆丙二醛
生长分化因子15
*细胞外基质重塑
基质金属蛋白酶
组织金属蛋白酶抑制剂
胶原前肽:前肽Ⅰ型前胶原
前肽Ⅲ型前胶原
*肌细胞损伤
心脏特异性肌钙蛋白I和T
肌球蛋白轻链激酶I
心型肌肪酸结合蛋白
肌酸激酶MB
*肌细胞应激
脑型钠尿肽
氨基末端脑钠肽前体
肾上腺髓质素原的中段ST2

from:dxy

2011-07-02 13:14 回复
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