近年来，随着分子生物学技术的提高，以及从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识，人们开始进行以细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的治疗，亦称之为靶向治疗(targeted therapy)。
一、肿瘤靶向治疗的现状
靶向治疗实际属于病理生理治疗，也就是封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程。由于这类药物具有靶向性和非细胞毒性的特点，主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用，因此，与细胞毒性药物有很大区别，如：药物毒性的作用范围和临床表现不同；I期临床研究中无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量；与常规治疗(化疗、放疗)合用有更好的效果等等。近年来，针对信号转导、生长因子及其受体，人们正在研发几种新型药物，并且已取得了重要成果。肿瘤靶向治疗在短短几年内得到迅速发展，但从临床角度看，靶向治疗目前刚刚开始应用，还处于入门阶段。虽然它很有潜力，但并不能代替手术、化疗和放疗等传统的肿瘤治疗方法，不可盲目使用。
二、信号转导抑制剂
2001年，伊马替尼(imatinib myslate，Glivec，STI 571，商品名：格列卫)因其对慢性粒细胞白血病(CML)的突出疗效，成为第一个被美国FDA批准上市的信号转导抑制剂。此后，FDA又相继批准了二个信号转导抑制剂吉非替尼(gefitinlb，ZD1839，lressa，商品名：易瑞沙)和艾罗替尼(Tarceva，Erlotinib，0SI-774)，用以治疗晚期非小细胞性肺癌(NSCLC)，成为近年来药物开发中突出的范例。
1．伊马替尼：伊马替尼为一种合成的苯氨嘧啶衍生物，主要治疗CML和胃肠道间质细胞瘤(GIST)。
(1)CML：CML的分子病因是费城染色体(PhiladelphiaChromosome，Ph+)，是由染色体9和22易位所造成的。这一易位形成了P210 Bcr—Abl的融合蛋白，发生于所有CML患者中，还发生于一半Ph+的成人急性淋巴细胞白血病(ALL)中。完成恶性转化的关键是这一融合蛋白的Abl部分所表现出的酪氨酸激酶活性，可以将磷酸盐从ATP上转到各种底物的酪氨酸残基上，从而引发CML。伊马替尼恰好能阻断ATP连接到Bcr—Abl酪氨酸激酶，从而抑制了后者的活性。本品单药能使98％(53／54)的CML患者获临床血液学的完全缓解(CR)，53％ 获细胞遗传学缓解(cytogenetic response，CyR)。
(2)GIST：令人十分意外的是伊马替尼在晚期、转移性GIST的治疗中，也取得了突破性进展。其原因是GIST表达的原癌基因c—kit常有功能获得性kit突变，从而导致配体依赖性激酶活化。最初，Blanks等对36名转移性GIST患者进行了观察，经免疫组化(IHC)检查，c—kit阳性表达的患者CR+PR占54％ (19／35)，SD占34％ ，总的临床受益率为88％ 。之后，许多大型临床研究也证实，进行伊马替尼治疗的晚期GIST，将近80％的患者可从中获益。
2．吉非替尼：吉非替尼是苯胺奎哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)，一种小分子物质，是第一个被FDA批准的强有力的EGFR酪氨酸激酶抑制剂。
(1)治疗NSCLC：吉非替尼首先在日本进行I期临床研究，主要的不良反应为恶心、呕吐、皮肤反应等。大量的Ⅱ、Ⅲ期临床研究结果表明，单药有效率为12％ 一19％ ，另有30％的患者症状改善，病情稳定。且多数临床研究表明，接受吉非替尼治疗的东方人、女性、非吸烟者和腺癌患者获益最大，有效率明显高于西方、男性和吸烟的非腺癌患者。虽然临床前研究表明，吉非替尼能提高很多常见抗肿瘤药物的抑瘤效果，但遗憾的是，两个大规模的Ⅱ期临床研究均显示，本品与化疗药物同时应用不能增加疗效和生存益处。2004年一个重要的事件是，美国Lynch和Paez等发现，吉非替尼治疗有效的患者大多数有基因突变，提示EGFR突变与吉非替尼的疗效相关。同时，Meyerson等还检测到不同种族的人群EGFR的基因突变率不同，如美国、日本和中国分别为1．6％ 、27．6％ 和16．1％ 一26％ ，从而解释了吉非替尼对欧美和亚洲的肺癌患者疗效有差异的原因。一组吉非替尼单一治疗的Ⅲ期临床试验(ISEL试验)证实了这种推测。亚组分析结果显示，不吸烟的亚洲患者接受治疗的中位生存时间明显延长(5．5个月与9．5个月)。Cufer对134例晚期NSCLC患者进行了标准的泰索帝(TAXOTERE)或吉非替尼
的Ⅱ期随机临床试验，初步结果显示，二者疗效相当，但吉非替尼耐受性更好。Ⅲ期国际多中心临床研究(INTEREST试验)正在进行中。为了更好地进行个体化治疗，有关预测吉非替尼疗效的研究成为当今热点。Cappuzzo等发现，EGFR基因的拷贝数与吉非替尼治疗晚期NSCLC的有效率、疾病进展时问及生存率明显相关。若FISH检测EGFR和HER一2基因同时为阳性，则对吉非替尼的疗效有更强的预示作用；相反，若Kas基因同时阳性，则预示对吉非替尼的治疗抗拒。日本Kishi发现，不吸烟和Ki-67的低表达，提示吉非替尼治疗可能获得较高的有效率和较长的生存时间。
(2)治疗其他恶性肿瘤：吉非替尼在其他EGFR高表达的肿瘤中亦表现出较好疗效，如单药治疗晚期头颈部鳞癌，一线用药的临床获益率达到45％ ，二线也达到了25％。吉非替尼联合TAXOTERE一线治疗晚期乳腺癌的临床获益率可达73．7％ 。
3．艾罗替尼：艾罗替尼是另一种奎哪唑啉类化合物，可选择性地直接抑制EGFR酪氨酸激酶，并减少EGFR的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。
(1)治疗NSCLC：一组Ⅱ期临床研究的结果显示，15名EGFR阳性的、用铂类药失败的NSCLC患者，在用艾罗替尼后，有3例PR，3例SD，共40％的患者获益。其临床最常见的药物毒性为皮疹和腹泻。与吉非替尼相似，腺癌和不吸烟的女性患者，在艾罗替尼治疗中获益较明显，但EGFR突变与艾罗替尼的疗效无明显相关性。加拿大Pennell等进行的一项艾罗替尼与安慰剂对比治疗的研究结果显示，艾罗替尼可延长晚期化疗失败NSCLC患者的生存时问。但亦有学者认为，与紫杉醇(TAXOL)等化疗药物联合应用并不增加疗效。两项与化疗联合应用治疗NSCLC的大型Ⅲ期临床研究结果也显示，无论是有效率还是生存时问，艾罗替尼组均无优势。
(2)治疗其他肿瘤：在Ⅱ期临床研究中，艾罗替尼治疗对铂类药物抗拒的晚期卵巢癌以及神经胶质瘤有效，此外，与血管生成抑制剂联合应用治疗晚期肾癌，以及与TAXOTERE、顺铂(DDP)联合应用治疗头颈部鳞癌，也获得了较好疗效。比较突出的是艾罗替尼与健择(GEM)联合应用治疗晚期胰腺癌，临床获益率达到57％ ，成为第一个超过单药GEM的治疗方案。
三、单克隆抗体
近几年，美国FDA连续批准6个单克隆抗体上市，这无疑是临床医学制药领域中的巨大突破。
1．利妥昔单抗(Rituximab，MabThera，商品名：美罗华)：利妥昔单抗为针对B细胞CD20抗原研制的高纯度单克隆抗体。部分可变区为鼠源，其他部分和稳定区为人源。639进人人体后，利妥昔单抗和CD20特异性结合，导致B细胞溶解，从而抑制B细胞增殖，诱导B细胞凋亡和提高肿瘤细胞对化疗的敏感性。最早，利妥昔单抗和CHOP方案[环磷酰胺(CTX)+长春新碱(VCR)+阿霉素(ADM)+强的松(PDN)]联合治疗Ⅲ期和Ⅲ期惰性淋巴瘤，获得了90％ 的有效率，并首次在老年患者中取得了生存期的获益。迄今，无论是在惰性还是进展期淋巴瘤，无论是老年还是年轻患者，其联合用药的疗效均明显优于单纯化疗。
2．曲妥珠单抗(Trastuzumab，Herceptin，商品名：赫赛汀)：
曲妥珠单抗为一种重组DNA人源化IgG单克隆抗体，单药对乳腺癌的有效率为2l％ ，但值得注意的是它与化疗的联合应用。体外研究表明，曲妥珠单抗和去甲长春花碱(NVB)、泰素( FAXOL)、TAXOTERE等化疗药物有明显的协同作用。多个转移性乳腺癌一线治疗的大型Ⅲ期临床试验证实，这些化疗药物加上曲妥珠单抗后，均可明显提高HER-2阳性患者的有效率(由56％提高到79％)，延长中位生存时问(由12．7个月延长到17个月)。其中，NVB无心脏毒性，非血液学毒性也不严重，每周给药方便。美国的一个Ⅱ期研究显示，HER-2+++的乳腺癌有效率为80％ 。早期乳腺癌患者术后辅助应用化疗和曲妥珠单抗，能提高治愈率，使复发风险下降52％ ，无疾病生存时问明显延长，而心脏毒性并无明显增加。在新辅助治疗上，与紫杉类或NVB联合，可获得18％ ～19％ 的病理学CR，有效率达73％-88％ ，具有良好的前景。此外，曲妥珠单抗加希罗达(Xeloda)和激素的研究也在计划中，以验证能否克服对激素的抗拒性。
3．西妥昔单抗(Erbitux，C225，商品名：Cetuximab)：西妥昔单抗是免疫球蛋白IgG1的人源化嵌合单抗，可以阻断EGF和TGF d与EGFR的结合，抑制相关配体结合后酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长。临床上对121例经5一氟尿嘧啶(5-Fu)和伊立替康(CPT一1 1)治疗后失败的结肠癌患者进行了调查，发现其中72％的患者EGFR阳性。对这部分患者进行西妥昔单抗治疗，并加用与以前治疗无效时相同剂量的CPT一1 1，结果有48％患者获益(17％ PR，31％ SD)。最近。MD Anderson肿瘤中心报道了96名化疗后转移或复发性头颈部肿瘤患者的治疗情况。在稳定和进展的患者中，用西妥昔单抗+DDP治疗4周期，结果又有24％获PR，61％ 获sD：化疗后进展的患者中，23％获PR，27％ 获SD。以上事实说明，只要阻断了EGFR，就能重新获得对化疗的敏感性，EGFR抑制剂在一线联合化疗方案中使用，有可能效果会更好。另一项西妥昔单抗联合FOLFOX4[草酸铂(L—OHP)+甲酰四氢叶酸(CF)+5一Fu持续静脉点滴]一线治疗EGFR
阳性转移性大肠癌的Ⅱ期临床研究结果很令人鼓舞。62例患者中，4例(9％)获CR，27例(63％)获PR，有效率达72％ 。大规模的Ⅲ期临床试验正在进行中。
4．贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)：近年来，血管生成抑制剂的研究已成为抗癌药的热点之一，贝伐单抗在体内可以阻断对肿瘤生长十分重要的血液供应，使肿瘤不能在体内播散。抗血管生成剂的最大优点之一是它不会产生肿瘤耐药，对联合化疗十分有利。
(1)治疗大肠癌：2004年New England J Medicine报道了单克隆抗体贝伐单抗合并IFL方案(CPT一11+5一Fu+CF)一线治疗晚期大肠癌的结果。共2813例患者参加，联用贝伐单抗(5 mg／kg，1次／2周)的患者与单用IFL的患者，有效率分别为45％和35％ ；中位生存时间分别为20．3个月和15．6个月。鉴于此结果，美国FDA已经批准贝伐单抗合并IFL作为转移性大肠癌的一线治疗方案。2005年发表的东部肿瘤协作组(ECOG)3200研究结果也表明，FOLFOX4方案加贝伐
单抗，亦可以提高患者有效率、中位生存率和无进展生存率。
(2)NSCLC：近两年来，新生血管抑制剂对肺癌的疗效也受到广泛注意。比较重要的是FAXOL+卡铂加或不加贝伐单抗的E4599试验。结果显示，联合组在有效率、中位无进展生存时间及中位总生存时间上，均明显优于单纯化疗组。但联合组的患者中，15％ ～25％ 出现不同程度的高血压，3％～5％ 出现蛋白尿。
(3)乳腺癌：2005年的资料显示，对于晚期乳腺癌，用TAXOL加贝伐单抗，比单用TAXOL可以延长无进展生存时间(10．9个月和6．1个月)，已成为大家关注的热点之一。
四、讨论和展望
从临床治疗发展的进程看，强强联合是一种趋势。如何把多种有效的药物合理地联合应用，最大限度地增加抗肿瘤疗效，是临床亟待解决的问题。联合应用包3种方式：
(1)同类靶向药物的联合；(2)同一靶点，但针对不同位点的药物联合；(3)不同靶点的药物联合。由于前两种联合存在受体饱和及竞争性结合等问题，临床上以第3种联合用药方式多见。虽然几项大规模临床研究结果显示，小分子物质与化疗联合不增加疗效，生存无受益，但单克隆抗体却显示出与化疗的协同效应，从疗效到生存时间均有优势。这对肿瘤治疗的个体化和进一步提高疗效，均具有十分重要的意义。另一方面，靶向药物长期使用的不良反应不容忽视。这
需要从药物作用机制来考虑。不言而喻，调控必然会干扰正常功能。例如：利妥昔单抗抑制B淋巴细胞，长期应用必然导致B淋巴细胞低下，甚至影响体液免疫功能；吉非替尼长期应用后出现伤口愈合困难；艾罗替尼发生迁延不愈的皮疹；曲妥珠单抗长期应用会导致出现心脏毒性等。应当看到，LI前这类靶向治疗药物应用的临床经验还不多，观察时间不长，所以需要对患者、肿瘤、药物三方面进行深入了解，谨慎试用。2005年美国FDA颁布了面向药厂的“药物基因组学资料呈递”指南，目的是推进更有效的新型个体化用药进程，最终达到以“每个人的遗传学状况”为基础而用药，使患者在获得最大疗效的同时．只面临最小的不良反应。前，如何尽快将实验研究成果转变为临床实践，已经是目前人们最热衷的研究，但这需要不懈的努力才能实现。从上世纪70年代，Folkman就提出通过抑制肿瘤新生血管治疗肿瘤的目的，直到近两年才得以在临床实现。EGFR的研究也已经有20多年，实用价值直到近3年才在临床得到体现。靶向治疗要求我们必须找到可能抑制的靶，否则便成了无的放矢。例如吉非替尼在很大程度上和EGFR的某些基因突变相关，这在一定程度上解释了为什么西方患者疗效低于东方患者。目前，我们正在研究EGFR突变可否成为选择吉非替尼治疗的指标。这样，靶向治疗的疗效将会进一步
提高。4l届ASCO主席DH Johnson教授提出“提高肿瘤治疗水平，最终依靠科学进步”的观点，他认为，如果我们能更有效地应用现有的肿瘤学知识，我们就能使癌症的预防、诊断和治疗水平提高一大步。