乳腺疾病诊断流程的规范化
复旦大学附属肿瘤医院 邵志敏 来源：医学论坛报
传统乳腺病变诊断流程及其缺点
传统的乳腺病变诊断流程（图1）存在着诸多不利因素（具体见下），需要进行优化（优化后的诊断流程见图2）。
· 体检时才发现肿物，易延误病情；
·术中冰冻不利于手术安排，延长手术时间；
·无组织学病理结果，不利于新辅助治疗方案的制定；
·无化疗前免疫组化（IHC）结果，不利于术后辅助治疗决策的制定；
·病理结果不明，不利于手术决策的制定，常导致良性病变的过度治疗；
·术前无病理结果，不利于保乳或重建手术决策的制定；
·不利于进行前哨淋巴结活检；
·完全切除，不利于新辅助化疗的疗效观察。
优化后的乳腺病变诊断流程
选择合适的方法早期发现肿瘤
已知通过合适的普查方式，早期发现乳腺癌，可以大大提高乳腺癌患者的生存率，降低其死亡率。虽然乳腺X线钼靶摄片是发现和诊断初期乳腺癌的方法之一，但其并不能发现所有的肿瘤，尤其是对于在东方女性中比较多见的致密性乳腺而言。
我院的普查资料显示，与单用X线或B超检查相比，X线联合B超检查可以使乳腺癌检查的敏感性显著增加到95.2%（P=0.043），尤其是对于多量型和致密型乳腺可以显著提高乳腺癌的检出率。
2011版《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》（以下简称《指南》）对于致密多量腺体型乳腺亦推荐采用X线联合B超检查，而对于脂肪少量腺体型乳腺则采用X线检查以节约成本。
选择术前活检而非术中冰冻
对于乳腺良性病变，术前活检可以达到将其完整切除、明确诊断的目的，而对于乳腺癌，术前活检则有助于明确分期、完善资料和确立治疗方案，还有利于设计手术类型及切口，以便于前哨淋巴结（SLN）活检及新辅助治疗方案的确定。
英国的《有症状乳腺疾病手术指南》指出，通常，冰冻组织学病理检查仅在少数情况下才有必要，对于乳腺可触及病灶不应超过10%；而且不应该用于立即确定手术方式，例如乳房切除。
《指南》也指出，对于有条件的单位，积极提倡在术前进行影像学引导下的微创活检[空芯针活检（CNB）或真空辅助活检（VAB）]。
选择合适的活检方式及影像学引导
根据国内外文献的报道，CNB常低估一些乳腺肿瘤的病理类型，主要包括导管不典型增生（ADH）或导管原位癌（DCIS）等。对于CNB结果为DCIS的患者，SLN活检有助于提高诊断准确率，而对于结果为ADH的患者，则建议行进一步开放活检以明确诊断。此外，CNB在多数情况下不能区分纤维腺瘤及分叶状肿瘤，故不被推荐作为分叶状肿瘤的诊断方法，建议行切除活检。而对于微创活检为导管上皮非典型增生、放射状疤痕等高危病变者须切开活检以明确诊断，活检结果须经临床评估以确定处理方式。
在目前的3种影像学引导技术中，B超是唯一可以对活检区域进行实时显像的技术，且设备普遍，并发症少，适宜进行腋窝淋巴结活检，也是针对女性致密性乳腺最好的检查工具。其可以清晰显示病灶边界的特点尤其适于有肿块的年轻患者，因此已成为乳腺微创活检首选的最准确的引导技术。而X线引导下VAB的适应证为钼靶评估Ⅳ类及以上的钙化灶、结构扭曲和非对称致密影，临床触诊阴性以及B超未发现的病灶。其缺点为需要特殊设备，也不适于小乳房及表浅病灶。磁共振成像（MRI）引导的敏感性高，但费用昂贵，不能代替B超和钼靶，适于病灶仅能在MRI上显示而不能在钼靶或B超上显示的患者。我们应当根据患者病情选择合适的影像学引导方式。
提高术前活检的准确率
目前，在乳腺疾病的微创活检方式中，VAB和先进乳腺活检器械（ABBI）检查的准确率高，但费用昂贵；而细针穿刺（FNA）需要细胞学专业人员的操作，容易取材不足，且不能确定组织学类型，不能作为乳腺癌后续治疗的诊断依据。对1990年至2009年83篇文献的回顾性分析显示，X线和超声引导下CNB与切开活检相比准确性相同，但并发症发生率更低（＜1%对2%～10%）。
《指南》也强调，对怀疑乳腺病变者应该优先考虑CNB，若病理结果良性且与临床相符则定期随访，若结果恶性则按恶性肿瘤进行治疗，其余情况则行手术活检。可见，影像引导下CNB益处高于风险，是乳腺病变首选的安全可靠的活检方式。
减少术前活检的并发症和针道种植
若穿刺人员操作熟练，常见的穿刺并发症如局部血肿等的发生率较低，文献报道仅0.09%～0.72%的患者出现需进一步处理的严重并发症（手术患者则为2%～10%）。微创活检可能造成上皮移位，这就需要临床医师与病理医师密切配合以提高诊断的准确性。针道种植则多见于CNB，但文献报道提示微创活检并没有增加乳腺癌患者的局部复发率，也没有降低其总生存（OS）率。若选择VAB则针道种植率显著降低，我们也可以选择距肿瘤1～2 cm处进针，并在手术中将针道进行切除以减少风险。
乳腺癌诊断流程中若干问题的反思
北京协和医院乳腺外科 孙强
早诊早治是改善乳腺癌患者生存的有效手段，也是乳腺癌研究最核心的努力方向。近年来，乳腺癌诊断取得了飞速进展，但同时也产生了很多有争议的问题，本文结合临床病例探讨了如何从全局出发，选择能够让患者最获益的乳腺癌诊断和治疗方法。
彩超、 MRI还是钼靶？
病例：患者乳房疼痛，仅表现为局部增厚，一年前做钼靶检查未见异常。下一步我们应该做彩超、钼靶还是磁共振成像（MRI）检查？
有一段时间MRI很受临床医师推崇，但其假阴性率过高，应用前景不被看好。《美国国立综合癌症网络（NCCN）指南》告诉我们，MRI只有在彩超和钼靶不能充分评估疾病的时候才可以用。另外，我国女性乳房与国外女性相比体积较小，比较致密，而彩超检查对这一类型的乳房更有优势。我们一项有14家科研单位参与的 “十一五”科技课题，筛查了5万多例患者，其中约1.3万例为高风险人群。建组一年后诊断出30例乳腺癌患者，其中29例彩超检查都可以发现，而钼靶只检测到16例，有14例未检出。此外，多篇文献都报道了彩超检查对乳腺癌的敏感性明显大于钼靶。当然，钼靶的特异性更好一点，但从筛查的角度来说，敏感性高有利于早诊。
鉴于上述病例中患者曾做过钼靶检查，因此现在应做彩超检查比较合适。
是否使用导管镜？
病例：患者表现为血性乳头溢液，钼靶未发现异常。对此应采用导管镜检查还是直接进行手术？
文献报道和临床经验都告诉我们，20%的血性和浆液性乳头溢液患者被诊断为早期癌或癌前病变，血性乳头溢液本应做手术处理。一项对98例接受导管镜检查患者的研究发现，前 50例患者有11例被诊断为乳腺癌，但其中只有5例是由导管镜发现的；后48例中有6例乳腺癌，只有3例是导管镜发现的。来自美国克利夫兰的研究报道，在100余例乳头溢液患者中诊断了14例乳腺癌患者，只有6例是由导管镜发现乳管内占位。此外，导管镜检查可能破坏乳腺导管壁，造成溢液停止，给下一步手术定位带来困难。对于浆液性和血性溢液，不管导管镜检查结果是阴性还是阳性，都需要进一步手术治疗，而且也不可能改变手术方式。因此，导管镜不应作为常规检查，对血性乳头溢液患者，我们建议直接做导管切除术，这样可同时兼顾诊断和治疗目的。
穿刺还是开放活检？
病例：患者有很明确的乳腺肿块，彩超和钼靶都提示癌的可能性比较大，患者没有保乳愿望。为进一步确诊应行穿刺还是开放活检？
很多人认为开放活检浪费医疗资源，手术时间长，易引起患者焦虑及可能产生并发症等等。但我国的实际情况是：开放活检的费用低于穿刺，手术时间与穿刺没有区别，而且开放活检能够很快得到检查结果，事实上可以减少患者的焦虑，并发症也比穿刺少。另外，穿刺不可能有全貌分析，而活检更有利于术前判断。从安全角度而言，穿刺本质上是一种切取性活检，与切除性活检相比，会破坏肿瘤的完整性，增加种植和转移的机会。因此，我们应综合考虑穿刺和活检的优缺点，加强术前宣教，尽可能给患者提供理性的诊治信息。
国内一项试验发现1000余例穿刺病理提示非恶性病变患者中有500多例患者又接受了活检，其中近80例被诊断为乳腺癌。一项来自韩国的研究告诉我们，穿刺检查的组织学低估率为29%~52%。美国的研究也显示穿刺结果不能作为制定治疗方案的依据。我们在选择穿刺还是活检时应该知道穿刺的准确性和安全性低于活检，对于一些考虑术前新辅助治疗的患者可进行穿刺；对于手术指征比较明确且没有新辅助治疗要求的患者，应选择术前冰冻活检，争取早治时间。总之，临床医师既要参考指南，也要结合临床经验和实际，从而做出最适当的选择。
江泽飞教授点评
优化流程是医学发展到今天的一个必然结果，更是学者们根据循证医学证据所形成的新流程。优化乳腺疾病诊断流程既有利于对良性患者的诊断和随访，更有利于乳腺癌患者的系统治疗。我们可从诊断时便开始系统的计划，包括如何开展新辅助治疗、手术、前哨淋巴结活检、腋窝淋巴结清扫及后续的辅助治疗等等。优化流程需要严格的技术支持，同样也需要大家在理念上的接受。任何一种诊断技术都有其严格的适应证和禁忌证，优化流程并不是要推翻这些要求，而是希望大家能正确、合理地使用现有技术。但正如有些学者所担心的，要注意警惕单一技术的过度使用。我们需要根据患者的具体条件来选择适合的检查手段，同时也应该允许大家进行一些探索。一味反对某一手段不合适，而片面去提倡某一手段也不合适。当前我们对乳腺癌提倡进行个体化治疗，其实乳腺癌诊断方面的要求与治疗类似，也需要考虑诊断流程、技术设施和设备的使用，更需要根据患者的具体情况进行综合判断。
客观评价并合理使用蒽环类药物
山东省肿瘤医院乳腺病中心 王永胜
荟萃分析的最新数据显示，蒽环类药物是乳腺癌辅助化疗的基础，但蒽环类药物具有可引起脱发、骨髓抑制及心脏毒性等副作用，其安全性越来越受到重视。本文客观评价了蒽环类药物在乳腺癌治疗中的地位并探讨了如何合理防治蒽环类药物心脏毒性。
蒽环类药物化疗的地位
2011年《美国国立综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南》（以下简称《指南》）、《圣加仑（St.Gallen）乳腺癌国际专家共识》、中国版《指南》均强调了蒽环类药物在乳腺癌（新）辅助、解救治疗中的核心地位，如第2版《指南》推荐的14个浸润性乳腺癌辅助化疗方案中，以蒽环类为基础的方案占86%。
大量研究证明，含紫杉类药物辅助化疗方案的进一步获益是在蒽环类药物基础上获得的。研究提示，早期乳腺癌患者接受以蒽环类药物为基础的辅助化疗，剂量与疗效呈正相关，应尽量避免延迟和（或）减量给药。
FASG 05研究显示，与FEC50方案[5-氟尿嘧啶（5-FU）500 mg/m2，表柔比星50 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2]相比，FEC100方案（5-FU 500 mg/m2，表柔比星100 mg/m2，环磷酰胺500 mg/m2）组的无病生存（DFS）和总生存（OS）得到显著改善，FEC100是早期乳腺癌蒽环类辅助化疗的优化和基础方案。
合理防治蒽环类药物心脏毒性
临床观察和研究显示，蒽环类药物导致的心脏毒性往往呈进展性和不可逆性，有时第一次使用就可能对心脏造成损伤，因此早期监测和提前预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要，具体可参考《防治蒽环类抗肿瘤药物心脏毒性的中国专家共识（2011版）》。美国心脏学会（AHA）推荐，采取蒽环类药物治疗时必须严密监测心功能，当左室射血分数（LVEF）降低超过10%时，建议选择更灵敏的方法进行监测。这需要肿瘤专科和心血管专科医师的高度重视和密切合作，积极制定心脏毒性的监测规范和防治措施。
减少蒽环类药物心脏毒性的策略包括：在应用蒽环类药物治疗前充分评估心脏毒性的风险，酌情调整用药剂量或方案，加强心功能监测，采用其他剂型（如脂质体剂型）等。循证医学证据表明，右丙亚胺（DZR）可有效地预防蒽环类药物导致的心脏毒性，目前已在欧美国家临床上广泛应用。对于低危患者，尤其是65岁以上或存在心脏风险者，TC（紫杉类+环磷酰胺）乃至CMF（环磷酰胺+甲氨蝶呤+5-FU）可作为一种不含蒽环类药物的治疗选择。
蒽环类药物的慢性、迟发性心脏毒性与其累积剂量呈正相关，因此限制其累积剂量可降低心脏毒性的发生率。在临床实践中，可根据患者具体情况个体化设计（新）辅助治疗方案，通过蒽环类和紫杉类药物的序贯方案，减少蒽环类药物累积剂量，以预防和减少心脏毒性的发生。
江泽飞教授点评
分子肿瘤学的发展使乳腺癌的治疗进入了一个靶向治疗与传统治疗相结合的时代。但是靶向时代化疗难说“再见”。作为化疗药物的基础，蒽环类药物无论在乳腺癌的术前新辅助治疗还是术后辅助治疗阶段都发挥着非常重要的作用。不过，这类药物的心脏毒性也一定要引起大家的重视。既要尽量避免将其用于已有基础心脏病的患者，又要对那些可能有潜在心脏疾病的患者进行合理的监测和保护。中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）最近也推出了《蒽环类化疗药物心脏毒性防治指南》。除蒽环类药物外，还有其他一些药物如环磷酰胺、紫杉类、靶向药物甚至放疗，也对心脏功能有一定的影响，因此临床上综合考虑各种可能的影响因素尤为重要。
乳腺癌靶向HER2诊疗的进展与困惑
军事医学科学院附属医院 江泽飞
人表皮生长因子受体2（HER2）检测及曲妥珠单抗的临床应用是转化医学一个成功的范例，但目前仍存在一些问题。2012年《HER2阳性乳腺癌诊疗专家共识》（以下简称《共识》）讨论稿主要解决了以下几方面的问题。
HER2检测
考虑到HER2是乳腺癌重要的预后指标和抗HER2靶向药物的疗效预测指标，对每例患者都应常规检测HER2。HER2阳性的定义是标准免疫组化（IHC）（+++）或荧光原位杂交法（FISH）、显色原位杂交法（CISH）、银染原位杂交法（SISH）任意之一为阳性。
在乳腺癌发展过程中，可能出现HER2靶点的变化。当发生以下状况，如患者病情发展不符合HER2阴性者特点而可能是HER2阳性者，或复发转移者治疗中为争取治疗机会时，建议行HER2重新检测。提倡原发病灶再活检，可用IHC或FISH检测。
解救治疗及进展后的治疗策略
既往研究已证实，曲妥珠单抗与多种化疗药物联用治疗HER2阳性转移性乳腺癌（MBC）的有效率较高。对于管腔B（Luminal B）型患者，曲妥珠单抗可与内分泌治疗联用，延长患者无进展生存（PFS）期和无病生存（DFS）期。
依据多项临床研究结果，当曲妥珠单抗治疗后疾病进展时，可保留曲妥珠单抗并改用其他化疗药物或拉帕替尼，以及改用卡培他滨联合拉帕替尼方案，仍可能改善患者总生存（OS）。因此，应当区分原发耐药和继发耐药，对于原发耐药者应换用靶向药物，而对继发耐药者可考虑调整化疗用药，若患者体质较差可采用双靶向药物治疗。
辅助治疗和新辅助治疗
曲妥珠单抗已成为HER2阳性乳腺癌的标准辅助治疗用药。HERA研究结果表明，曲妥珠单抗可以有效改善DFS。因此，《共识》提出，HER2阳性乳腺癌辅助治疗方案推荐多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗（AC-TH）方案，也可采用多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（TCH）方案；曲妥珠单抗的使用时机为化疗结束后，亦可用于辅助治疗结束后处于无病状态者。但目前有关曲妥珠单抗辅助治疗仍有一些困惑，具体如下。
能否用于直径＜1 cm的肿瘤？ 有研究表明，HER2阳性是淋巴结阴性小肿瘤的不良预后因子，1～10 mm肿瘤复发率为15%～30%，HER2过表达者的无复发生存率及OS率均低于HER2阴性者。而HERA研究提示HER2阳性者无论肿瘤多大均能从曲妥珠单抗治疗中获益，因此对HER2阳性小肿瘤可考虑应用曲妥珠单抗。
辅助方案如何选择？ 对于高危患者，应用TCH或AC-TH；对中低危患者可在4个周期TC方案化疗后序贯曲妥珠单抗治疗。
对术后数年无复发者能否再用？ HERA研究显示，对于术后3年内未复发的HER2阳性者，曲妥珠单抗仍有益，但一般不超过5年，对于超过5年者应重新进行原发病灶的HER2检测。TEACH研究则证实拉帕替尼辅助治疗对于术后无复发的HER2阳性者没有显著益处。
疗程超过1年是否更有益？ HERA研究的中期分析显示，曲妥珠单抗连用2年组与1年组的PFS无显著差异，目前研究尚未得出最终结论。
能否短程使用？ Fin-Her研究证实，短期（9周）曲妥珠单抗不能使DFS得到显著改善。
能否单用拉帕替尼？ ALTTO研究比较了单用拉帕替尼及曲妥珠单抗序贯拉帕替尼两种方案对于HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗疗效，结果前者疗效劣于后者。
新辅助治疗疗效？ NOAH研究显示，含抗HER2方案的新辅助治疗能显著提高病理学完全缓解（pCR）率。
目前乳腺癌研究及临床诊疗中仍存在诸多问题，如发病机制中复杂的信号通路，HER2检测标准不统一，生物标志物缺乏等。虽然目前转化医学取得了一些成果，如循环肿瘤细胞（CTC）等，但作为实验室与临床之间的桥梁，转化医学仍待得到进一步发展。
乳腺癌骨代谢改良药物研究进展
广东省人民医院 廖宁
近年来，已有很多针对乳腺癌骨转移及骨健康保护的药物问世并应用于临床治疗中，其中最有代表性的当属双膦酸盐药物唑来膦酸（ZOL）。多项临床研究已证实了ZOL的抗肿瘤效应，其一方面可以协同抗癌药物，诱导肿瘤细胞的凋亡；另一方面还可以间接抑制肿瘤血管生成，减少基质侵袭，刺激免疫监视，减少肿瘤细胞对骨的黏附。
骨微环境对肿瘤细胞生长的影响
研究发现骨髓组织具有独特的分子筛作用，为播散肿瘤细胞（DTC）的存活、生长并继续向其他部位转移提供了适宜的微环境。骨髓是全身DTC负荷的一个指标。2010年的一项研究发现，不同雌激素水平的乳腺癌患者骨代谢状态不同。雌激素水平降低可导致骨代谢处于活跃状态，从而使肿瘤细胞更易侵犯骨骼。DTC状态是DFS、无远处转移生存（DDFS）和OS的预后指标。
来源于3家中心的一项纳入了726例乳腺癌患者的临床研究显示，初步诊断后的第32个月，在15.4%的患者中可检测到DTC；中位随访55个月后，DTC阳性患者的DFS和OS都劣于DTC阴性患者。近年来的多项研究发现，ZOL辅助治疗早期乳腺癌可减少DTC。
ZOL辅助治疗早期乳腺癌的临床研究回顾
ZO-FAST临床研究比较了在芳香化酶抑制剂（AI）来曲唑基础上，初始应用与延迟应用ZOL的疗效，以探讨双膦酸盐对绝经后女性乳腺癌患者的疗效。研究检测了治疗12、36、60个月时骨密度（BMD）的变化及36、60个月时疾病复发率、骨标志物及骨折率。
结果表明，初始应用ZOL可降低患者DFS事件发生率、疾病复发率和死亡事件发生率。
ABCSG-12随机研究对绝经前雌激素受体（ER）阳性的女性乳腺癌患者先行卵巢去势，然后比较采用内分泌治疗加或不加 ZOL的疗效。
结果显示，早在中位随访48个月时便观察到使用ZOL可有效降低患者DFS事件发生率，该优势长期持续存在（随访至84个月）。同时，中位随访84个月时发现患者死亡风险降低37%，其中老年患者获益更大。
AZURE是一项乳腺癌辅助治疗临床研究。该研究发现，使用与不使用ZOL组的总体人群和绝经前亚组患者的DFS和OS没有显著差异。然而对绝经后亚组的分析显示，ZOL可有效改善OS及降低DFS事件发生率。月经状态分层分析显示，低雌激素水平患者使用ZOL后的DFS得到改善。
上述研究也提到了辅助ZOL治疗的安全性问题，如发现患者下颌骨坏死，出现一过性或轻至中度流感样症状等，但鲜有报道发现肾脏毒性反应。2010年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南对乳腺癌的辅助治疗推荐如下：对接受辅助内分泌治疗的绝经前女性和绝经后女性（AI），可应用ZOL进行辅助治疗（证据级别Ⅱ级；推荐级别B级）。
其他骨代谢药物治疗乳腺癌的最新研究
其他双膦酸盐辅助治疗早期乳腺癌的最新临床研究如NASBP B-34和GAIN研究，分别发现氯膦酸和伊班膦酸并不能改善患者预后。但这两项研究并没有区分绝经前和绝经后患者，因此无法判断患者的激素水平。
目前一些新的控制骨坏死的药物已经问世，如地诺单抗（denosumab）。2010年一项针对晚期骨转移乳腺癌的Ⅲ期临床研究发现，以DFS为终点指标，denosumab优于ZOL，而以OS 为终点指标则二者没有显著差异。但在这项研究中，应用ZOL患者的肾脏毒性反应发生率高，而应用denosumab患者的肾脏毒性反应发生率很低。因此，作者建议对晚期乳腺癌患者应使用肾脏毒性更小的denosumab。
江泽飞教授点评：
2011年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将双膦酸盐类药物的定义修订为骨代谢改良药物。作用靶点为核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的药物denosumab，成为骨代谢改良药物的代表，其不仅可抑制骨破坏，还可影响细胞凋亡、基质侵犯及对体内免疫机制进行调控等。另外，对于骨改良药物而言，传统的临床研究观察终点可能并不完全适用，因此需要我们发现一些新指标，如外周血肿瘤细胞的检测等。虽然目前仍不能将这些指标作为标准来进行推荐，但其可能代表着未来的发展方向。再有，骨改良药物除了在晚期骨转移患者中产生了一定治疗作用外，其在早期乳腺癌辅助治疗中的骨保护及抗肿瘤方面的作用也已经得到证实。
