作者：福建医科大学附属第一医院 林金秀

交感神经过度激活贯穿于心血管病的发生发展，慢性心率增快是心血管病的一个独立危险因素及预后预测指标。通过抑制交感神经兴奋减慢心率的β受体阻滞剂已被证明可降低心血管疾病及心脏猝死风险。许多指南均一致推荐β受体阻滞剂作为冠心病、心功能不全、快速型心律失常的基础治疗药物之一，目标静息心率应达50~60次/分。然而，近年来，β受体阻滞剂在高血压治疗中的地位一直受到质疑，本文将通过新近不同高血压指南对β受体阻滞剂的推荐，结合临床实践，探讨β受体阻滞剂用于高血压患者的规范化、个体化治疗。

2011年NICE指南再次引发反思

NICE指南对β受体阻滞剂推荐的更改依据不足

2011年英国临床优化研究所（NICE）指南再次坚持2006年改动，β受体阻滞剂不再作为高血压初始治疗首选药物，但其依据主要是ASCOT-BPLA研究及林霍尔姆（Lindholm）等人的荟萃分析。这些依据存在两点严重不足：①所选人群不适宜。ASCOT-BPLA研究入组多为老年高血压患者（平均63岁），并排除了存在心肌梗死、心绞痛、心力衰竭和未控制的心律失常等疾病的患者，入选患者原本并非β受体阻滞剂适宜人群，因此疗效不佳。LIEF研究纳入高血压合并左室肥厚患者，人群同样不适宜。②药物选择不适合。在Lindholm等人的荟萃分析纳入的20项研究中，有17项使用了阿替洛尔，且其中的ASCOT-BPLA研究并非β受体阻滞剂与其他降压药的头对头比较，达勒夫（Dahlöf）等人认为ASCOT-BPLA研究结果不能推论到所有β受体阻滞剂，因为阿替洛尔存在明显不足。早在2004年，分析已经指出阿替洛尔不应再作为抗高血压研究的活性参照药物，其β1受体选择性较低（35:1），在降压的同时，可能增加外围血管阻力，导致组织脏器灌注不足，血压变异增高；且阿替洛尔半衰期仅6~7 h，中高危高血压患者要24 h平稳控制血压，一般需1日2次服用，而ASCOT、LIEF研究等多是1日1次；另外，阿替洛尔为水溶性，肯德尔（Kendall）的分析显示，在7项一级预防研究中，3项阿替洛尔研究均未显示可预防心血管疾病，而美托洛尔和普萘洛尔等脂溶性β受体阻滞剂有一级预防效益，在5项二级预防研究中，水溶性索他洛尔不减少心血管事件，而脂溶性美托洛尔、普萘洛尔和噻吗洛尔具有二级预防效益，亲脂性与减少心脏性猝死的关联尤为密切。因此，2011年NICE指南修订的依据科学性、公信力欠佳。

多国指南肯定β受体阻滞剂治疗高血压的地位

每种降压药物均有其独特的降压及器官保护机制，不可替代，只有用于最适人群才能发挥最好的疗效。无论是中国高血压指南、2009年欧洲《动脉高血压治疗指南》、美国高血压预防、诊断、评估与治疗联合委员会第7次报告（JNC7），还是日本高血压指南、台湾地区高血压指南均推荐合并冠心病、心肌梗死后，心力衰竭，快速型心律失常及交感神经活性增高的高血压为β受体阻滞剂应用的强适应证；2011年NICE指南同时提到，β受体阻滞剂可考虑用于年轻高血压患者，特别是不适宜使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEI/ARB）治疗者、育龄期妇女及高交感神经张力者。

我们不能因早期短效、低β1受体选择性阻滞剂的一些不良作用就否定β受体阻滞剂的疗效，科学的做法应是不断改变剂型、分子结构，克服不足，发挥更大疗效。综上所述，β受体阻滞剂治疗高血压的地位不可替代，阶梯或序贯降压方法已过时，个体化降压才是主流趋势，即降压药没有最好，只有更好，只有将β受体阻滞剂用于最适人群，才能发挥最大效应。

β受体阻滞剂个体化治疗

哪些人群可获益于β受体阻滞剂治疗（Who）

临床宜选择伴冠心病、心梗后高血压，伴慢性心力衰竭的高血压，合并快速型心律失常的高血压及交感神经活性增高的高血压患者给予β受体阻滞剂。前3种患者只要无β受体阻滞剂禁忌证，指南推荐β受体阻滞剂应用等级是Ⅰa，但如何界定交感神经活性增高的高血压患者，指南未给予准确定义。

基础心率多少时启动β受体阻滞剂治疗益处更明显（When）

目前最常用的交感神经活性测定方法仍为心率。VALUE研究心率与心血管事件亚组分析显示，无论氨氯地平还是缬沙坦组患者，较随访期间心率＜80次/分者相比，＞80次/分的患者一级心血管终点事件、心衰、猝死、心梗及卒中发生率均显者升高（血压均控制到130/77 mmHg时也如此）。LIEF亚组分析显示，心率每增加10次/分，新发心衰风险增加45%，与心率＜84次/分相比，持续或心率增快至84次/分以上的高血压患者新发心衰风险增加1.59倍。弗雷明汉研究对5209例男性随访36年发现，与心率＜65次/分相比，心率＞84次/分的高血压患者，冠心病、心血管及全因死亡率均升高。ADVANCE研究观察11140例Ⅱ型糖尿病患者发现，心率每增加10次/分，死亡风险升高15%，在合并大血管并发症的患者中该现象更明显；与平均心率58次/分相比，平均心率为91次/分者心血管事件发生风险增加79%。综上，持续基础心率>80次/分提示交感神经活性增高，这类患者选用β受体阻滞剂，降压效果更佳，心血管获益更显著。

靶心率/靶剂量（What）

高血压患者的靶心率应为多少，心率与心血管风险之间是否存在J型曲线关系，目前没有一项指南有明确推荐。主要原因是β受体阻滞剂相关研究大多未设定目标心率，多是与安慰剂或其他活性降压药物相比较，所用剂量不以目标心率为依据。一项前瞻性研究纳入4065例未经治疗的高血压患者，平均随访897天结果显示，心率每增加1次/分，患者死亡率上升1%，心率增加5次/分者死亡风险最高[比值比（OR）为1.51]；与心率一直保持在较低水平的高血压患者相比，心率均在较高水平者全因死亡率升高78%，心率为81~90次/分者死亡率较心率61~70次/分者升高64%，心血管风险和缺血性心脏病死亡风险也存在同样趋势。该研究再次证实了静息心率是高血压患者心血管疾病的独立危险因素。CRUSADE研究纳入135164例非ST段抬高急性冠脉综合征（ACS）患者，结果显示，随心率增快，心血管事件及全因死亡逐渐增加，较心率60~69次/分的患者相比，心率＞130次/分的患者全因死亡率升高93%，而心率＜50次/分组患者全因死亡率升高61%，同样趋势也见于卒中患者，但未见于再发心肌梗死组。INVEST研究也发现，心率为55~70次/分时，患者全因死亡、非致死性心梗、非致死性卒中风险最低，当心率＞70次/分或＜50次/分时不良事件发生率均升高。上述研究提示，心率与心血管风险之间存在J型曲线关系，心率＜70次/分较合适。2012年亚太高血压管理共识（待发表）也推荐目标心率＜70次/分较理想。

选用哪些β受体阻滞剂（Which）

如前所述，β受体阻滞剂具有明显异质性，好的β受体阻滞剂应具备高β1受体选择性（阻滞β2受体多引起副作用，阻滞β1受体多为治疗作用）+脂溶性+长效，而没有内在交感活性。一项研究比较了不同β受体阻滞剂的药理特点，发现奈必洛尔的β1选择性最好（＞300：1），其次是比索洛尔（75:1）、酒石酸美托洛尔（40:1），由于琥珀酸美托洛尔缓释片24 h血药浓度平稳，均在有效治疗范围内，避免了谷峰效应，其心脏选择性远高于酒石酸美托洛尔（平片），因此目前临床常用的琥珀酸美托洛尔缓释片与比索洛尔均是高选择性β1受体阻滞剂，在常规剂量下对β2受体的阻滞作用很弱，乏力、糖脂代谢异常等副作用不明显。在半衰期方面，琥珀酸美托洛尔缓释片最长（20 h），其次是奈必洛尔（12~19 h）和比索洛尔（10~12 h）。奈必洛尔的脂溶性最高，琥珀酸美托洛尔脂溶性中等，比索洛尔是水脂双溶。脂溶性β受体阻滞剂通过血脑屏障后，可通过抑制中枢交感神经活性并改善交感—迷走神经平衡，发挥降压和心血管保护作用；脂溶性药物也较易进入其他组织细胞发挥作用。这3种β受体阻滞剂均无内在拟交感活性。综上，目前临床常用的琥珀酸美托洛尔缓释片是β受体阻滞剂的优选之一，具有良好的24 h平稳降压和减慢心率的作用，不良反应少，循证证据充分。

β受体阻滞剂在冠心病、慢性心衰、伴交感活性增加的高血压及快速型心律失常治疗中的地位不可替代，但使用率和心率达标率仍较低，主要原因是医生担心β受体阻滞剂导致心率过慢等副作用。

为更好地应用β受体阻滞剂，临床仍须回答：

①不同β受体阻滞剂对中心动脉压、血压变异及对卒中、糖尿病防治的影响是否一致？②不同基础心率对β受体阻滞剂降低血压和心率的影响？β受体阻滞剂剂量加倍，血压和心率下降的幅度增加多少？③非杓型心率和心率晨峰对心血管事件的影响及干预研究能否降低心血管疾病风险？④单纯减慢心率的药物、非二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）与β受体阻滞剂相比，是否均能降低心血管疾病发病率和死亡率？⑤清晨静息心率与诊所心率相差多少？⑥不同目标心率对高危高血压患者心血管事件及死亡的影响？因此，我们需要深入开展一些前瞻性研究，为个体化规范使用β受体阻滞剂提供新的证据和思路。