精选EASD2012年会发表的与2型糖尿病相关的研究：
2型糖尿病治疗最新进展——
从“双管齐下”到“八仙过海”新药百花齐放的背后……
在10月3日以“2型糖尿病治疗最新进展”为主题的新闻发布会上，EASD副主席、意大利的普拉托(Prato)教授风趣地说，如果命名2型糖尿病是因为当时我们认为它有两个发病机制：β细胞缺陷和胰岛素抵抗，那么随着我们对其发病机制的了解渐趋深入和全面，今天或许应该更名为“8型糖尿病”，这为我们寻找新的治疗靶点和研发更多的新药物提供了可能(图，点击图片看大图)。
(注：DPP-4 二肽基肽酶-4，PPAR 过氧化物酶体增殖物激活受体，AMPK 磷酸腺苷激活的蛋白激酶，FGF 成纤维细胞生长因子，SGLT2 钠葡萄糖共转运酶-2，GPR G蛋白偶联受体，IL 白细胞介素)
根据美国2010年研究报告，235种治疗糖尿病及相关疾病的新药正处于临床研究阶段或等待美国FDA批准上市。
早期胰岛素治疗的益弊：争论仍将继续
今年压轴的迈克尔·贝格尔(Michael Berger)辩论主题为“2型糖尿病早期胰岛素治疗，有益?有弊?”，面对这个似乎缺乏新意的辩题，双方能打出什么“新牌”?辩论主要围绕基础胰岛素展开的，双方都引用许多经典的糖尿病临床研究，却从不同立场解释了研究结果。正方美国莱希(Leahy)教授认为，“在二甲双胍之后就可考虑基础胰岛素，不要等到尝试多种口服降糖药、而糖化血红蛋白(HbA1c)一直控制不良的时候。”而反方奥地利舍姆桑拿(Schemthaner)教授表示，“早期应用优势不明显，却显著增加了副作用风险和血糖监测费用。”
2型糖尿病患者：低血糖可致迟发性心血管损伤
英国爱丁堡大学弗里耶(Frier)介绍，低血糖为糖尿病治疗期间常见不良反应，严重低血糖所致的认知功能损害、昏迷、癫痫发作和相关事故(如车祸)可能诱发心脏病和卒中，导致严重后果。虽然致死性低血糖较为少见，但其已被公认为糖尿病患者的死因之一。
遗憾的是，2型糖尿病口服降糖药(如磺脲类)或使用胰岛素等可引发相当程度的低血糖(经常发生于老年人中)在很多医院并未被认识到。尽管许多2型糖尿病患者亦接受胰岛素治疗，但目前仍普遍存在低血糖仅发生于1型糖尿病的错误观点。
低血糖致死性转归的主要潜在机制可被划分为神经性(延迟性低血糖可能是持续性脑损伤发生的必要条件)和心源性。低血糖可显著增加心肌工作负荷，引发中心和外周血压变化。低血糖期间的心源性死因包括严重室性心律失常，其可继发于儿茶酚胺下降引起的血钾降低。此外，低血糖期间的冠脉血流减少和心肌灌注不足可引发心肌缺血和心梗，并可加重心力衰竭。
性别对2型糖尿病模型RAGE调节的影响
【研究背景和目的】众所周知，晚期糖基化终末产物受体（RAGE）可介导2型糖尿病包括肾病在内的血管并发症。脂肪源性雌激素可通过转运因子如SP-1、AP-1和NF-κB调节RAGE表达。该研究的目的是在糖尿病肾病患者中探讨男性肾病增多与是否雌激素调节RAGE有关。
【研究方法】该研究利用10只雌性和雄性糖尿病瘦素受体基因敲除小鼠（db/db，Lepr (+/+)C57BL/KsJ），并用同窝出生的10只非糖尿病小鼠作为对照组(db/H Lepr (+/?)C57BL/KsJ)。小鼠随访18周，在8~10周时转为糖尿病。分析肾功能不全、葡萄糖稳态、激素及生化指标。通过RT-PCR、ELISA和染色体免疫共沉淀（ChIP）分析肾脏RAGE。
【结果】所有db/db小鼠的肾功能均受损。db/db和db/H小鼠的尿白蛋白排泄率(AER)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(CYSTATIN C)均升高，但是雄性db/db小鼠比雌性更明显(P<0.05)。雄性db/db小鼠的肌酐清除率也降低。db/db小鼠的血糖控制状况明显比db/H小鼠差(P<0.05)，但是并不受性别的影响。雄性db/db小鼠的肾脏RAGE表达明显高于db/H小鼠(P<0.05)。在雄性db/db小鼠中，RAGE基因转录调控通过RAGE自身调控及ER-α和ER-β这种新方式启动。在雌性db/db 小鼠中，RAGE基因转录调控与NF-κB相互影响，加重肾脏损伤。
【结论】RAGE 的调节受性别影响较大，尤其是脂肪源性雌激素诱导转录因子时，这导致雄性糖尿病小鼠的肾功能更差。脂肪源性雌激素及其对肾脏RAGE的影响或许可以解释在糖尿病肾病的发生发展过程中普遍存在的性别差异现象。
胃旁路手术治疗后2型糖尿病病情逆转取决于减重的效果，而不依赖于糖尿病
【研究背景与目的】减重手术是目前逆转2型糖尿病最有效的治疗方法。 Roux-en-Y胃旁路术是目前全球范围内应用最广泛的术式。人们广泛认为2型糖尿病病程延长可以导致胰岛beta细胞功能不可逆地下降，既往的研究结果显示，病程长的糖尿病不太可能通过减重手术恢复正常。但这些研究的数据可能纳入了一些混杂因素，而误诊为2型糖尿病的患者，比如MODY或缓慢发病的1型糖尿病患者。我们曾经通过研究展示过通过急性期饮食控制来逆转糖尿病的病理生理机制。本研究旨在明确糖尿病病程和减重后的体重减轻程度对2型糖尿病病情逆转的影响。
【研究对象与方法】本研究数据来自在一家专业减重手术中心治疗的一个连续糖尿病队列人群（2009~2011年）。92例2型糖尿病患者接受了Roux-en-Y胃旁路术治疗。所有的受试者均需重新确认2型糖尿病诊断。糖尿病病情逆转定义为术后HbA1c<6.1% 或43 mmol/mol。短病程糖尿病定义为病程8年。研究必需的抗糖尿病药物用药信息来自接诊的全科医师。数据正态分布时，结果用均数±标准差表示，非正态分布时用中位数和极差来表示。采用Minitab 15 统计软件进行两个独立样本t检验和Spearman秩和检验。
【结果】研究共最终确定男性受试者34例，女性受试者58例；年龄49.1±9.2 岁，术前BMI 47.3 kg/m2 （34.8~78.2），HbA1c 7.1%（5.3~14.0）。手术时中位糖尿病病程5年（1月~22年）。术前，受试者接受的糖尿病治疗措施包括：二甲双胍（76例）；磺脲类药物（32例）；胰岛素（18例）；噻唑烷二酮（16例）；胰高血糖素样多肽-1受体激动剂（15例）；二基肽酶-4抑制剂（6例）。短病程糖尿病患者中79%的患者病情得到逆转，长病程的患者中病情逆转的占38%。两组随访数据完整的患者中，明确脱离抗糖尿病药物治疗的患者分别占85%和86%。术后BMI降低是糖尿病病情逆转的主要预测因子: 15kg/m2（82%）病情逆转。术后获得的HbA1c与体重减轻的百分比（Rs = -0.293，P=0.008）以及体重减轻绝对值 （Rs=-0.307，P=0.006）相关。术后体重较初始时减轻超过20%的患者中，短病程和长病程患者的病情逆转率分别达到87%和56%，而术后体重较初始时减轻少于20%的患者中，病情逆转率则分别为70%和25%。长病程组病情发生逆转的患者中体重平均减轻了（中位病程11年，范围10~18年） 34.5±13.4 kg，而病情未得到逆转的患者体重平均减轻21.5±9.4 kg（中位病程12年，范围9~19年）（T=2.4，P=0.035）。
【结论】2型糖尿病病程并非阻碍2型糖尿病患者病情逆转的因素，Roux-en-Y胃旁路手术可以逆转长病程患者的糖尿病。术后体重减轻程度是糖尿病结局的主要的决定因子。长病程的2型糖尿病患者病情逆转需要更强有力的体重减轻。
进餐频率对2型糖尿病患者肝脏脂肪含量的影响
【研究背景与目的】肝脏脂肪含量增高与2型糖尿病（T2D）相关。限制能量摄入对T2D的治疗非常重要，这些能量通常要分配到每日的5~6餐中。本研究旨在比较总能量相同的饮食每日分6餐与每日分2餐食用对T2D患者肝脏脂肪含量的影响。
【研究对象与方法】本随机交叉研究共纳入54例T2D患者，所有受试者随机接受2种低能量饮食（-500 kcal/d）中的一种，时间均为12周：每日6餐组（A）和每日2餐组（B）。两种食谱的宏量营养素和能量含量相同。采用3T MR扫描仪（磁共振成像-Trio Siemens）质子核磁共振光谱分析测定肝脏脂肪含量。光谱信号来自肝脏的3个不同部位。通过信号强度确定脂肪含量。之后对总信号区域（FTSA）所占的比值进行测量。采用2x2 ANOVA交叉分析和Pearson相关性检验对数据资料进行分析。
【结果】两组受试者采用不同食谱治疗后FTSA均降低（P<0.001），B组降低程度高于A组（A组-3.4，95%CI：-3.8~-3.1 vs. B组-4.2，95% CI：-4.5~-3.8，P=0.03）。两组受试者的体重指数（BMI）均下降（P<0.001），B组下降幅度高于A组（A组-0.82，95%CI：-0.94~-0.69 kg.m-2 vs.B组-1.23，95%CI：-1.4~-1.17 kg.m-2，P<0.001）。两组受试者的空腹血糖水平均降低（P<0.001），B组降低幅度高于A组（A组-0.47，95% CI：-0.57~-0.36 mmol/L vs.B组-0.78，95%CI：-0.89~-0.68 mmol/L，P=0.004）。FTSA降低与空腹血糖降低呈强的正相关关系（r=+0.56，P<0.001）。校正BMI变化量后，这种相关关系仍然具有显著性（r=+0.28，P=0.05）。
【结论】延长空腹时间比将同等热量的食物分为多餐能更好地减少T2D患者的肝脏脂肪含量。这种肝脏脂肪含量的降低与空腹血糖的降低相关，且这种相关独立于BMI变化。
胰高血糖素受体拮抗剂LY2409021治疗12周，可明显降低T2DM患者的HbA1c水平，且耐受性良好
【目的】胰高血糖素分泌紊乱是2型糖尿病（T2DM）的病理生理机制之一。LY2409021 (LY)是一种高选择性的胰高血糖素受体拮抗剂，能够降低血糖。该研究为双盲、2期临床研究，旨在通过比较HbA1c和肝脏转氨酶的活性以评价LY的有效性和安全性，共设3个剂量组，同时也对血糖控制和安全性的其他指标进行了评价。
【方法】研究纳入年龄为18~70岁的T2DM患者87例，患者HbA1c为6.5%~10%，曾服用降糖药物或二甲双胍，患者被随机分为3组，分别为LY 10 mg组(n=17)、LY 30 mg组(n=34)、LY 60 mg (n=26)及安慰剂组(n=10)，一天给药一次，为期12周。
【结果】基线时，各组的平均HbA1c值分别为LY 10 mg为8.0%、 LY 30 mg组为7.5%、LY 60 mg组为7.6%、安慰剂组为7.8%。在12周时，最小二乘分析显示，安慰剂组的HbA1c比基线时下降了0.11%，与安慰剂组相比，所有LY 组的HbA1c下降幅度都有统计学差异，可改善血糖控制，LY 10 mg组0.83%（P=0.030）、LY 30 mg组0.65%（P=0.042）、LY 60 mg组0.66%（P＝0.051）。其他有效性指标也表明LY在改善血糖方面优于安慰剂组，如7点自我血糖监测（SMBG）数据。甘油三酯、LDL-C、HDL-C、体重及血压均未发现明显改变。空腹胰高血糖素、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶(AST)及GLP-1呈剂量依赖性增加，不给予LY 后上述结果又回到基线。LY10 mg组患者的终点时ALT或AST都没有明显改变，LY 30 mg组和LY 60 mg组的平均值的变化范围为3.7~19.9 U/L。与安慰剂相比，总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、空腹胰岛素以及活性GLP-1都没有明显改变。85例患者中有8例报告有低血糖，其中4例得到证实。低血糖事件不是剂量依赖性的，没有严重低血糖事件发生。与安慰剂组相比，所有LY治疗组的不良反应发生率相似。
【结论】胰高血糖素样受体拮抗剂LY可大大降低HbA1c水平。高剂量LY可明显升高肝脏转氨酶，未见胆红素水平升高，也未见其他肝脏损害指标。LY的有效性、安全性以及耐受性需要进一步的临床研究以证实。
T2DM患者应用钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂的安全性和有效性的系统回顾和荟萃分析
【目的】钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂是一种新型的降糖药物，可降低肾脏对葡萄糖的重吸收。其在2型糖尿病（T2DM）患者中的治疗作用已经进行过临床试验。本文通过系统回顾和Meta分析以评估SGLT-2与安慰剂及其他糖尿病治疗药物相比的有效性和安全性。
【方法】研究者检索了Medline、Embase 以及the Cochrane Library数据库，没有语言限制，所选试验均为随机试验，周期为12周以上，在所选的这些试验中比较了SGLT-2抑制剂、安慰剂、其他糖尿病治疗药物治疗T2DM的状况。另外，还搜索了一些医药公司网站公布的临床试验数据以及大型科学会议的摘要。该分析主要通过HbA1c与基线相比的改变幅度以评价其降糖效果。次要的评价指标包括体重、收缩压以及HbA1c<7%的患者比例。安全性评价指标包括低血糖、特殊的不良反应（泌尿生殖道感染）、停用率以及心血管死亡。Meta分析采用随机效应模型。I2可以反映异质性大小。偏见的风险评估与循证医学偏见的风险工具。偏倚风险通过Cochrane偏倚风险进行评价。
【结果】共检索到21项符合要求的试验。其中有16项研究的数据完整，研究者对其进行了Meta分析，这些研究共纳入5030例患者，试验周期为12~104周。与安慰剂相比，SGLT-2抑制剂可大幅度降低HbA1c（表1）。SGLT2抑制剂与安慰剂的低血糖风险相似（风险比[RR]=1.10，95%CI：0.92~1.30），但是与其他糖尿病治疗药物相比，SGLT-2抑制剂的低血糖发生风险较低（RR＝0.24，95%CI：0.06~0.98）。SGLT-2抑制剂与安慰剂组之间的尿道感染没有明显不同（RR＝1.26，95%CI：0.94~1.70）。然而，与其他糖尿病治疗药物相比，SGLT-2抑制剂却与尿道感染风险增高相关（RR＝1.51，95%CI：1.08~2.09）。与安慰剂相比，SGLT-2抑制剂也与较高的生殖道感染相关（RR＝3.28，95%CI：2.19~4.90）。与其他糖尿病治疗药物相比，SGLT-2抑制剂也与生殖道感染相关（RR＝4.57，95%CI：2.80~7.45）。
【结论】SGLT-2抑制剂在HbA1c、体重、收缩压以及低血糖发生方面都是正面作用。但是SGLT2抑制剂却与泌尿生殖道感染风险增高相关。
