希夫仁（Schiffrin）等4位专家就肾素-血管紧张素系统（RAS）及其与肾脏、心血管和胰腺的关系进行了精彩论述。

RAS新生物学

Schiffrin教授回顾了对RAS的认识过程，自1898年发现肾素、1937年发现血管紧张素以来，随着相关酶、肽和受体的发现，人们对RAS的认识逐渐完善。

图1

目前认为，RAS是线性系统，RAS级联反应如图1所示，这些发现丰富了我们对RAS调节血压和体液平衡的认识。虽然肾素仅来自肾脏，但许多组织均有不同RAS组分的表达，如在4月龄大鼠的心、肺、十二指肠、肝脏和肾脏中均有血管紧张素转换酶2（ACE-2)表达，且已发现一种肾素（原）受体能够增加组织血管紧张素（Ang）的产生。

此外，肾素（原）还通过肾素（原）受体刺激丝裂原活化蛋白（MAP）激酶，产生非血管紧张素依赖性作用。毋容置疑，我们对RAS认识的提高将有助于改善人类疾病预后。　

     RAS在糖尿病肾病中的作用

芬兰格罗普（P. Groop）教授指出，糖尿病肾病的进展是糖尿病死亡率的主要预测因子。高糖可通过升高钙离子浓度，增加血小板环氧合酶（COX）-1、COX-2和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）释放，进而促进肾素释放。多项研究证实，阻断RAS可有效减少微量白蛋白尿，延缓终末期肾病进展，是治疗糖尿病肾病最有效的手段。

阻断RAS的方式有直接肾素抑制剂、ACE抑制剂（ACEI）和AngⅡ受体拮抗剂。新的肾脏保护途径有双重或大剂量RAS阻断、醛固酮抑制剂和肾素抑制剂。观察替米沙坦和雷米普利的研究（ONTARGET）发现，与单药相比，联合治疗可进一步减少肾小球滤过率的下降。增大RAS阻断剂的剂量，可使尿白蛋白排出率（UAE）下降，最大剂量的ACEI或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）联合螺内酯，可使收缩压下降6 mmHg，舒张压下降4 mmHg，白蛋白尿减少33%。培哚普利与肾素抑制剂阿利吉仑联用可减少糖尿病大鼠肾间质纤维化。相关研究（AVOID）在氯沙坦基础上加用阿利吉仑150~300 mg，治疗24周后UAE较常规治疗组下降18%。

然而，这仅是部分作用，阻断RAS后仍有患者进展为终末期肾病，对RAS与其他致病通路相互作用的新认识，将有助于更有效地进行肾脏保护。体外实验证实，糖基化终末产物（AGE）与RAS有相互作用，AGE促进ACE、肾素、血管紧张素Ⅱ的1型（AT1）受体表达，抑制ACE2和AT2受体，促进间质细胞产生氧自由基（ROS）和表达转化生长因子（TGF）-β，引发细胞增殖和肾小球硬化。选择性抑制肾素或延缓ACE2活性，可延缓糖尿病肾病进展。

RAS与心血管疾病

加拿大隆（E.Lonn）教授认为，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）贯穿于高血压至动脉硬化、左室肥厚、内皮损伤、心梗后心室重塑、充血性心力衰竭和终末期心脏病的全过程，其主要机制是AngⅡ促进氧化应激、炎症反应和内皮损伤，介导组织重塑和斑块破裂。通过ACEI、ARB和直接肾素抑制，可有效阻断RAAS，降低血压、减轻左室肥厚、改善内皮功能和延缓动脉硬化进展。

大量研究证实，单用或联用ACEI和ARB可改善糖尿病和非糖尿病患者转归，HOPE（心脏转归预防评估）研究证实了ACEI剂量依赖性降压和改善左室容积的作用，HOPE亚组研究（SECURE）证实，ACEI可延缓动脉粥样硬化进展。ALLAY研究提示，与单药相比， 阿利吉仑与氯沙坦联用可降低左室重量指数。ACEI与利尿剂联合，阿利吉仑与缬沙坦联合可显著降低血压。对HOPE、EUROPA、PEACE研究的荟萃分析表明，ACEI可减少慢性稳定性心脏疾病患者心血管事件（包括死亡、心梗、卒中）。最近研究表明，直接肾素抑制剂（DRI）可有效降低患者血压、减少蛋白尿，降低左室肥厚患者的左室容积和心衰患者的利尿肽（BNP）水平。目前评估DRI可降低心血管风险的研究正在进行。

RAS与β细胞

莱昂（P.S. Leung）教授分析并概括了调节胰岛β细胞分泌的因素，包括营养成分（葡萄糖、氨基酸和游离脂肪酸）、神经调节因子（乙酰胆碱、去甲肾上腺素和其他神经肽）、激素调节因子（GLP-1、胰高糖素、胆囊收缩素）及旁分泌、自分泌调节因子（生长抑素、胰淀素和AngⅡ）。

有研究表明，阻断RAS可减少新发糖尿病，对CAPPP、HOPE、PEACE、LIFE、SCOPE、VALUE和ONTARGET研究的荟萃分析显示，ACEI可减少27%的新发糖尿病，ARB可减少23%。其确切机制尚不清楚，部分归因于胰岛素抵抗的改善，但随着胰岛局部RAS系统的确立，RAS抑制剂对β细胞功能的保护作用逐渐受到关注。

在小鼠胰岛中陆续发现有血管紧张素原、ACE、AngⅡ的AT1和AT2受体表达。低氧、高糖、高脂、高血压等多种因素参与了胰腺局部RAS的活化。局部产生的AngⅡ可调节胰岛血流、氧分压、胰岛素生物合成和氧化应激。抑制胰岛RAS有助于改善2型糖尿病模型胰岛β细胞结构功能、葡萄糖耐量及炎性因子表达。AngⅡ诱导剂量依赖性胰腺和胰岛血流减少，ACEI和ARB则增加胰岛血流。

AngⅡ使葡萄糖刺激的第一时相胰岛素分泌受损，且呈剂量依赖性。氯沙坦可增加胰岛血流、氧分压，并恢复胰岛素释放。研究提示，氯沙坦对氧化应激诱导的β细胞功能有潜在的保护作用，并可部分恢复细胞凋亡所致的β细胞减少。缬沙坦与二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂（LAF237）联合治疗可改善胰岛素释放，通过抗凋亡、促进增生、减少胰岛纤维化增加β细胞体积。这些发现部分解释了大型临床试验观察到的RAS阻滞剂应用于糖尿病高危人群后，降低2型糖尿病发病率的现象。

图2

RAS抑制剂对β细胞功能的保护相当复杂，可能的机制有：①增加钾离子浓度，促进β细胞分泌胰岛素；②增加胰岛血流和胰腺β细胞灌注；③抗胰岛纤维化和抗凋亡；④预防β细胞糖毒性，主要是减少氧化应激。这些作用可延缓或逆转β细胞功能的衰竭。同时，一些ARB通过与过氧化物酶增殖物激活受体γ（PPAR-γ）结合，降低胰岛素抵抗，减轻β细胞分泌负担，扩大对糖代谢的影响（图2）。

总之，现有研究充分说明，胰腺局部存在RAS，且胰腺局部RAS与胰岛功能之间存在密切联系，对RAS的深入研究将为针对糖尿病发病机制的治疗提供新思路。