安徽省立医院   严激

慢性心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重阶段，是65岁以上老人住院的首要原因，其5年存活率与恶性肿瘤相仿。按纽约心脏病协会（NYHA）标准诊断为心功能IV级的患者，其1年存活率仅为30～50％；在Framingham研究中，心衰患者的死亡率比同年龄普通人群高4～8倍。尽管除生活行为方式改善和危险因素控制外，当前心衰的药物治疗已经取得了较大进展，心脏再同步治疗等器械治疗可降低部分患者的心衰住院率和死亡率，但心衰仍是目前心血管治疗学上的难题。近年来，随着自主神经功能在心衰发病中作用认识的不断深入，迷走神经刺激作为一种重要的干预手段，逐步为研究者关注，本文就迷走神经刺激治疗心衰的新进展作一阐述。

一、自主神经在心衰发病中的作用

心脏受交感神经和迷走神经的共同支配，但二者的分布和功能并不均一。迷走神经末梢在窦房结和房室结分布最多，心室分布最少，因而其作用存在部位依赖性。迷走神经节前神经元起自延髓腹外侧区，经左、右上肺静脉之间进入心脏，沿上腔静脉，与心脏内的节后神经元共同形成突触，如图5-4-1所示。迷走神经兴奋时，神经末梢释放乙酰胆碱较快，作用于M受体，引起细胞膜上K+通道通透性改变，K+外流增加，抑制细胞膜上Ca2+通道，使内向钙流减少，仅需约150ms心脏即可作出反应，引起心率减慢，房室传导时间延长，心肌收缩力降低，形成相反的“三负”作用。相对而言，交感神经分布的差异不大，相对均匀。交感神经兴奋时，其节后神经释放去甲肾上腺素较慢，作用于心脏的β受体，改变心肌细胞膜上Na+和Ca2+通道通透性，使Na+和Ca2+内流增加，大约1～2秒后心脏才能做出反应，引起心率增快，房室传导时间缩短，心房和心室肌收缩力增强，形成所谓正性频率、正性传导和正性肌力的“三正”作用。

在收缩性心力衰竭时，神经和体液系统均被激活，以维持心功能。神经系统的激活表现为交感神经的兴奋和迷走神经活性的降低。交感神经激活后，各种交感反射的敏感性降低，循环和局部的细胞因子，如血管紧张素Ⅱ、一氧化氮、氧自由基、精氨酸加压素、内皮素-1、心钠素和前列腺素等，通过中枢神经系统的多个位点来调节交感神经。另有研究提示，促炎细胞因子亦对交感神经有直接效应。射血分数正常的心衰中，有关慢性交感神经激活的证据尚有限。

已有较充分的证据显示，心衰患者的迷走神经调控亦出现异常。心率变异性、心率频谱分析、心率振荡以及自发和诱发的动脉压力感受性反射测试等多种方法，均被用来证实迷走神经调节的异常。Shah等通过评价心率变异性来预测患者心衰的发生情况，结果发现，在校正了年龄、性别、种族等因素后，心率变异性与心衰的发生显著相关，即使在糖尿病、收缩压、心率、左室舒张末期内径等协变量校正后，心率变异性的异常亦是心衰发生的有效预测因子。这样的结果提示，迷走神经对心率控制的异常可能不单与左室功能不全的严重程度有关，还可能会造成直接的不良后果。

图5-4-1 迷走神经调节心脏示意图（引自Bibevski S等）

二、迷走神经调节异常的干预

因为自主神经在心衰发生、发展中的重要作用，研究者一直试图通过降低交感神经的过度激活、促进迷走神经的激活来改善心功能。目前，已有多种药物对心衰患者交感神经的过度激活有抑制作用，如β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等。但迷走神经调节异常的改善尚无有效药物，因此，研究者将方向转向了迷走神经调节的器械治疗。虽然目前尚无确切的结论，但现有的证据显示，迷走神经刺激器械治疗有着良好的发展前景。目前，已研制成功的迷走神经刺激的装置主要有三种，包括脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation, SCS）、迷走神经刺激（Vagal Nerve Stimulation, VNS）和压力感受器刺激（Baroreflex Stimulation, BRS）。

1. 脊髓电刺激  SCS装置包括两根电极导线和脉冲发生器。通常在局麻的条件下，将电极植入硬脊膜外腔T1-T2的水平，如图5-4-2所示，然后通过皮下隧道连接位于腰部或腹部的脉冲发生器。一般于术后第一天通过程控仪进行测试，以调整脊髓刺激的具体参数。患者亦配备简易程控仪，可调整强度等少部分参数，以提高患者的舒适度。另外，目前开发的SCS是可充电式的系统，可以经过皮肤对植入的脉冲发生器进行充电，在提高输出刺激参数的同时，大大延长了脉冲发生器的使用寿命，降低了患者的治疗费用。

图5-4-2 SCS装置中两根电极植入硬脊膜外腔T1-T2的水平

SCS对心衰患者的疗效如何，目前仍处于研究早期，尚无确切结论，但现有的结果提示了良好的临床应用前景。Lopshire等建立了犬梗死后心衰模型，并将其分为SCS联合药物治疗组、SCS治疗组、药物治疗组和对照组，评价SCS对心衰的影响。结果显示，与药物治疗组和对照组相比，SCS治疗组的左室射血分数（LVEF）较前显著改善（均P＜0.001），为期10周的观察后，SCS治疗组和SCS联合药物治疗组的LVEF得到了最大程度的恢复。同时，SCS治疗显著降低了自发性和缺血性室性快速心律失常的发生率。另一项心力衰竭猪的研究亦获得了积极的结果。SCS应用后可即刻提高LVEF和改善血流动力学（+dP/dt），+dP/dt在SCS停止后降低，而再次应用后亦可再次提高。SCS治疗在不升高去甲肾上腺素水平的同时，还可降低心肌耗氧量。斑点追踪显像提示SCS有助于改善患者的心功能和同步性。因此，SCS可改善心衰患者的血流动力学和症状。为进一步明确SCS在心衰患者中的实际价值，目前已开展了多项多中心临床研究，包括SCS-HEART和DEFEAT-HF研究等。以DEFEAT-HF研究的规模最大，该研究拟在美国和欧洲30个中心入选250名患者，将左室容积的变化作为观察的一级终点，以期评价SCS的疗效。研究的结果预期在2015年公布。

虽然SCS的初步结果令人期待，但仍存在较多问题，如SCS治疗心衰的机制尚不明确；如何选择目标人群，以使患者获益最大化；SCS治疗本身参数的选择、相关副作用以及与其他治疗的相互作用等。相信随着研究的不断深入，各项问题将逐步得到解决。

2. 迷走神经刺激

目前应用的VNS装置主要为CardioFit系统，由迷走神经电极、标准心内电极和脉冲发生器所组成，如图5-4-3所示。心内电极主要用于感知心腔内电活动，并在R波后一定的延迟期内，由脉冲发生器发放冲动，通过迷走神经电极刺激右侧的迷走神经。当心率下降至设定的频率以下时，发生器即停止发放冲动以避免心率过慢。迷走神经电极是非对称的多点接触的双极卡肤电极，阴极设有专门的感知迷走神经动作电位的电子元件，同时阳极有阻滞涂层，因而能够优先激活传出神经，完成较精确控制。

图5-4-3 CardioFit系统的组成

CardioFit Stimulator, CardioFit发生器; Vagus Nerve Cuff Electrode, 迷走神经卡肤电极; Standard Intrcardiac Electode, 标准心内电极. （引自Hauptman PJ等）

VNS的相关研究较SCS多，动物实验的结果表明，VNS可恢复自主神经功能的平衡、降低左室舒张末期压力、增强心肌收缩力、延缓全身性炎症反应和心衰进展、提高LVEF、改善心肌重构、恢复压力感受性反射的控制，从而降低死亡率和室性心律失常的发生率。CardioFit是第一个公布的多中心临床研究，共入选32例LVEF＜35％的中重度心衰患者，所有患者接受了至少6个月的随访。随访发现，VNS可显著改善患者NYHA心功能、6分钟步行距离、LVEF和左室收缩容积，且这种改善可至少持续至1年。VNS的安全性方面，该研究共有13例患者出现26起不良事件，包括3例死亡，2例器械相关的事件，其他的还包括心衰加重、心肌梗死、新发房颤等，除死亡病例外，多得到了有效的处理。在6个月随访结束时，有28例（共29例）患者愿意继续使用VNS并随访。整体安全性尚在可接受的范围。

目前正在开展多项有关VNS的多中心临床研究，包括INOVATE-HF和NECTAR-HF等。INOVATE-HF是一项规模最大的3期临床研究，拟在80家中心入选650名心衰患者，按3：2的比例分为积极治疗组（包括VNS植入）和标准药物治疗组，随访18个月，研究的主要终点包括复合全因死亡率、非预期的心衰住院以及两项安全性方面的指标，以全面评估VNS的临床有效性和安全性。研究的结果预期于2015年公布。

3. 压力感受器刺激

BRS装置目前已发展至第二代（CVRx Rheos系统），主要由脉冲发生器和一根电极两部分组成，如图5-4-4所示。脉冲发生器发放冲动后，经电极传导至颈动脉，刺激压力感受器，压力感受器将信号传送至大脑，大脑随之对心脏进行调节。除心脏外，BRS亦有血管和肾脏的多重效应。

图 5-4-4 CVRx Rheos装置的组成

通过上述作用，BRS对心脏产生一系列影响，最终改善心功能，并可能改善心衰的预后。Sabbah等通过冠状动脉微栓塞制作了犬心力衰竭模型，将其分为BRS治疗组和对照组，为期3个月的随访发现，BRS治疗组犬的LVEF得到改善，而对照组的LVEF降低（4.0 ±2.4% vs. -2.8±1.0％, p＜0.05），BRS组的左室收缩末容积较对照组显著缩小（-2.5±2.7 vs. 6.7±2.9 毫升，p＜0.05）。同时，BRS治疗可显著降低左室舒张末压和血浆去甲肾上腺素水平，使心脏β1肾上腺素受体、β肾上腺素受体激酶和一氧化氮合成酶的表达正常化，并可改善间质纤维化和心肌肥厚。

除动物实验外，研究者已开展了包括“CVRx Rheos舒张性心衰研究”、“心衰的压力感受器刺激治疗”、“Rheos HOPE4HF”和“Barostim Neo系统治疗心力衰竭”在内的多项临床研究。其中“CVRx Rheos舒张性心衰研究”已完成，有待结果的公布。Rheos HOPE 4HF是规模最大的一项研究，拟入选540名LVEF≥ 40％并伴血压升高的症状性心衰患者，按照2:1的比例分为器械治疗组和药物治疗组。研究的一级终点为心血管死亡和心衰事件，以及针对器械和手术并发症的安全性评价。之所以选择上述患者，因为BRS最早被应用于降压治疗，研究发现其可逆转左室肥厚，改善舒张功能和心肌的供需平衡，降低充盈压。但因为射血正常的心衰与收缩性心衰在症状和病理生理机制上有共同之处，BRS在收缩性心衰中亦可能有重要价值，“Barostim Neo系统治疗心力衰竭”研究入选的即是优化药物治疗后的症状性心衰患者，相关结果的公布，有助于进一步明确BRS在心衰治疗中的作用。

综上所述，自主神经在心衰的发生发展中发挥重要作用，自主神经调节的干预有助于改善心衰患者的症状和预后。作为一种新兴的治疗手段，迷走神经刺激动物实验证实其可有效改善心衰的血流动力学和心功能，三种不同的装置各有优势，但仍存在部分问题，随着器械的不断升级，植入技术将逐步改进，相关并发症将得到进一步控制。各项临床研究尚在陆续进行中，但已展示了良好的发展前景，随着认识的不断深入，相信其在心衰的治疗中将发挥更大的作用。

From：365HEART