患者女性，50岁，因“腹痛1月，间断直立性晕厥10余天”入内分泌病房。
患者1个月前无明显诱因出现剑突下腹痛及双侧腰背部持续性针刺样疼痛，伴颜面部及下颌部红、肿、热、痛。就诊于当地医院，诊断不详，予静脉头孢西丁钠2.0 Q8h×5天→哌拉西林-舒巴坦钠6.0 Q12h×10天抗感染并静点甲泼尼龙40 mg×5天→20 mg×12天后，腹痛及腰背部疼痛明显缓解，颜面部及下颌部肿胀消失。住院期间测血压150~160/120 mm Hg，查血钾2.65 mmol/L，腹部CT发现双侧肾上腺占位（右侧肾上腺区可见2.7 cm×4.7 cm结节影，边缘光滑，考虑腺瘤可能；左侧肾上腺肿胀，内侧支增粗），诊断为“双侧肾上腺增生，原发性醛固酮增多症”，予螺内酯40 mg Qd、硝苯地平控释片30 mg Qd、酚苄明10mg Bid及补钾治疗，之后间断出现站立或坐位时晕厥，表现为意识丧失、双眼上翻，平卧约30秒后可清醒，曾测血压偏低，遂逐渐减停降压药物。2天前就诊我院泌尿科门诊时再次出现晕厥，转诊急诊，测血压70/40 mm Hg，查血Na+133.3 mmol/L、K+ 3.9 mmol/L、血糖7.62 mmol/L（随机）；血常规示WBC 7.33×109/L、Hb 111 g/L、Plt 78×109/L；头颅CT示右侧额、顶、颞叶及外侧囊多发梗死灶，大部分软化；本院会诊外院CT报告：双侧肾上腺实性占位病灶，考虑双侧肾上腺原发占位病变，恶性可能性大（肾上腺淋巴瘤？）；脾大；脾静脉汇合前、左肾静脉内可能充盈缺损，考虑血栓可能性大。1天前患者受凉后出现发热，体温最高达38.9℃，无咳嗽、咳痰，予物理降温后体温液动于37.1℃~37.5℃，复查生化：Na+126.3 mmol/L、K+3.69 mmol/L，经内分泌科会诊，予急查皮质醇0.74 μg/dl↓、ACTH 356 PG/ml↑，考虑肾上腺危象可能，为进一步诊治收入我科。患者自发病以来，精神欠佳，食欲减退，无咳嗽、午后盗汗，无光过敏、口腔溃疡、脱发、关节痛，大小便正常，体重下降10 kg。
既往史：2年来间断颜面部红、肿、热、痛，平均1~2个月发作1次，静脉用抗生素后皮疹可完全消退。高血压病史1年余，最高达150/100 mm Hg，未诊治，未规律监测血压。半年前因左上肢乏力及口角歪斜，于当地医院查头颅CT，诊断为“脑梗死”，予阿司匹林0.1 Qd治疗，未遗留后遗症。1个月前于当地住院时曾查cTNI升高。否认糖尿病、肾病、冠心病病史，无外伤、手术史。无输血史。否认药物、食物过敏史。
个人史：平素月经规律，末次月经（LMP）2012-4-1，近4个月月经周期缩短为15~20天，经期3~4天，月经量较前无明显变化。育有1子1女，配偶及子女均体健。
家庭史：否认家族遗传病史及类似疾病史。
入院查体：T 37℃，P 102次/分，R 15次/分，BP 110/80 mm Hg（双上肢），BMI 24.9 kg/m2。神志清楚，胸骨上窝、腋窝、乳晕、腰腹部、耳郭及双手掌纹、食指背侧皮肤色素沉着，口唇及口腔黏膜色素沉着。耳郭外形正常。左鼻翼可见散在疱疹。双下颌皮肤色素沉着，可见散在丘疹，部分表面破溃。全身浅表淋巴结未及肿大。双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音。心界不大，心率102次/分，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音及心包摩擦音。腹软，上腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/分。关节无红肿及压痛，双下肢无水肿。
辅助检查：血常规示WBC正常、Hb 87~104 g/L、Plt （90~120）×109/L。尿常规示蛋白（-）、亚硝酸盐（-）、酮体（±）、白细胞90~100个/HP。便常规未见明显异常。ESR 74 mm/h。凝血功能示PT正常，APTT 72.8~94.8 s，D-二聚体0.5~0.78 mg/L。生化示血钠126 mmol/L，血钾正常。肝肾功能正常。ALB 32.8 g/L。8am皮质醇0.74 μg/dl↓、ACTH 356 PG/ml↑。甲状腺功能正常；卧位RAAS示血浆肾素活性（PRA）3.29 ng/(ml·h)↑、醛固酮（ALD）<59 pg/ml↓；立位RAAS示PRA 6.37 ng/(ml·h)↑、ALD 78.1 pg/ml；性激素T20 pg/ml)（不除外1周前头孢类抗生素所致假阳性）。尿找真菌阴性。血β2微球蛋白轻度升高，尿β2微球蛋白正常。ANA 1︰1000、抗ds-DNA阴性（HF/Elisa)，抗Sm抗体阴性；ENA谱均阴性；Ig+C3示IgA 4.6 g/L，余均正常；内源性凝血因子Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ活性下降，狼疮抗凝血因子试验1.94（0.8~1.2）；抗心磷脂抗体>120 ku/ml（正常<12 ku/ml），β2糖蛋白I（β2-GP-I）155 RU/ml（正常值<20 RU/ml)；抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)114%（正常值89%~130%）；蛋白C120%（正常值69%~151%），蛋白S49%（正常值为52%~139%），血小板相关免疫球蛋白69.9%（<10)，Coombs试验阳性，血型检查提示抗红细胞抗体阳性。梅毒螺旋体抗体凝集法及化学发光法均阳性、快速血浆反应素阴性，RPR滴度1：1，TPHA阳性。头颅MRA示右侧大脑中动脉M1以远闭塞可能，颈动脉、椎动脉及下肢血管未见血栓，肺通气灌注扫描未见肺栓塞征象。复查腹部增强CT，示双侧肾上腺弥漫肿胀增大，左右两侧大小分别为3.2 cm×3.4 cm、2.5 cm×4.9 cm，边界清晰，密度不均，CT值为36~65HU，增强扫描未见明确强化，肾上腺血肿可能性大。左肾静脉扩张，管腔内可见不规则低密度灶，长度约2.3 cm；右肾静脉亦可见一低密度斑块，长度约0.8 cm，血栓可能性大。
诊疗经过和分析
本患者为中年女性，慢性病程，急性加重。以腹痛为初次就诊主要原因，随后发现双侧肾上腺占位，结合皮肤色素沉着，皮质醇降低、ACTH升高，醛固酮降低、肾素水平升高，雄激素水平降低，原发性肾上腺皮质功能不全诊断明确。患者10天来反复直立性晕厥，出现低钠血症，肾上腺危象诊断明确，低血压为晕厥主要原因。
导致原发性肾上腺皮质功能不全的常见病因包括肾上腺结核、真菌感染、实体瘤及自身免疫病等：
1. 肾上腺结核 肾上腺结核多由肺结核血行转移而来，与其他部位结核临床表现类似，常有结核中毒症状，红细胞沉降率增快，多双侧发病，影像学表现钙化常见，CT增强扫描可见边缘强化。本患者无明显结核中毒症状，PPD试验阴性，TB-SPOT阴性，多次痰、尿、便找分枝杆菌均阴性，胸片未见异常，唯一支持点为ESR增快，但缺乏特异性。因此，肾上腺结核基本除外。
2. 肾上腺真菌感染 近年来，随着抗生素、免疫抑制剂及皮质类固醇激素在临床上广泛应用，器官移植、导管插管等普遍开展，深部真菌感染率越来越高。临床诊断多较困难，且病情进展快，死亡率高。G实验及GM实验可为深部真菌感染的诊断提供有力依据，但存在假阳性可能。本患者无相关病史，无顽固的常规抗生素不易控制的发热，尿找真菌阴性，胸片未见真菌感染灶，虽G试验461 pg/ml（>20 pg/ml）阳性，但不除外1周前应用青霉素类抗生素所致假阳性。因此，肾上腺真菌感染基本除外。
3. 肾上腺实体瘤 肾上腺原发肿瘤、转移瘤、淋巴瘤等均可导致肾上腺皮质功能低下，但只有肾上腺皮质破坏90%以上时，才会出现肾上腺皮质功能低下。患者有食欲减退、消瘦症状，血β2微球蛋白轻度升高、尿β2微球蛋白正常，全身浅表淋巴结无明显增大，形态正常，腹部CT未见明显淋巴结肿大，肿瘤标志物阴性，虽影像学也曾经怀疑肾上腺恶性肿瘤或淋巴瘤可能，但之后的临床经过不支持肾上腺实体瘤。
4. 自身免疫病侵犯肾上腺 是近年来引起肾上腺皮质功能不全最常见的原因。此患者虽无光过敏、脱发、口腔溃疡、关节痛等免疫病常见症状，但红细胞沉降率快，多次查血小板水平降低、ANA 1:1000，明确患者存在自身免疫病。
接下来需要思考的是，患者发生了哪种自身免疫病？与此次发作的肾上腺危象是否有关？此时，之前一直被忽略的一些问题引起了我们的关注：50岁女性，多发血栓形成，CT提示脾静脉、肾静脉血栓形成，有脑梗死病史、cTNI曾明显升高，肾上腺是否也存在类似血管问题？于是，我们复查了腹部增强CT，提示双侧肾上腺弥漫肿胀增大，左右两侧大小分别为3.2 cm×3.4 cm、2.5 cm×4.0 cm，边界清晰，密度不均，CT值为36~65HU，增强扫描未见明确强化。与前比较，肾上腺发生明显液化，肾上腺血肿可能性大。左肾静脉扩张，管腔内可见不规则低密度灶，长度约2.3 cm；右肾静脉亦可见一低密度斑块，长度约0.8 cm，血栓可能性大。结合之前的肾上腺CT表现，影像学发展经过提示患者肾上腺血肿的原因为双侧肾上腺静脉血栓。
中年女性，多发动静脉血栓，是否存在易栓症？
易栓症是由于抗凝蛋白、纤溶蛋白等遗传性缺陷或因存在获得性血栓形成危险因素而易发生血栓栓塞的一类疾病。据此定义，本患者可确认易栓症。易栓症病因包括遗传性及获得性，本患者起病晚，无相关疾病家族史，基本除外遗传性易栓症。获得性易栓症也称获得性高凝状态，病因包括抗磷脂综合征、妊娠或口服避孕药、围术期和外伤肥胖、肿瘤性疾病、糖尿病、阵发性睡眠性血红蛋白尿症及肾病综合征等，抗磷脂综合征最常见。结合患者病史，临床首先考虑抗磷脂综合征（APS）。
抗磷脂综合征是一组以反复动静脉血栓、习惯性流产、血小板减少以及抗磷脂抗体持续阳性为主要特征的自身免疫病。APS的基本病理改变为血管内血栓形成，而不是血管炎。APS诊断包括临床标准及实验室标准，必须具备至少一项临床标准和一项实验室标准方可诊断APS（2006年悉尼APS分类标准）。
本患者存在血小板减少，多发动脉（脑梗死、CTNI升高史）、静脉（脾静脉、肾静脉、双侧肾上腺静脉）血栓，狼疮抗凝血因子（LA）试验阳性，抗心磷脂抗体（ACA）>120 RU/ml，抗β2-GP I蛋白IgG抗体显著升高（155 RU/ml），凝血功能异常（APTT 72.8~94.8 s↑↑），且除外其他易栓症可能原因，如抗凝血酶Ⅲ、蛋白C、蛋白S缺乏等。因此，抗磷脂综合征诊断明确。
下一步需要考虑的问题是，此患者为原发性还是继发性APS？
原发性APS指原因不明的血栓及习惯性流产伴ACA持续阳性者。除外继发性才可考虑原发性。引起继发性APS的原因包括感染、肿瘤及结缔组织病等。本患者TPHA阳性、RPR 1:1，考虑存在梅毒感染，高达93%的梅毒患者ACA阳性，但抗β2-GP I蛋白通常不高，因此，此患者梅毒为伴发疾病，而非APS原因。无肿瘤证据。ANA 1:1000，血小板减少，既往可疑盘状红斑，抗血小板抗体↑（69.9%），Coombs试验阳性、抗C3d抗体+、抗IgG抗体+，血型检测发现红细胞自身抗体等指征强烈提示结缔组织病。系统性红斑狼疮（SLE）是继发性APS最常见的原因。本患者高滴度抗核抗体阳性、ACA阳性、血小板减少、可疑盘状红斑，但由于特异性抗体dsDNA阴性，考虑SLE可能性大。至此，患者诊断基本明确：继发性APS，SLE可能性大，双侧肾上腺静脉血栓→肾上腺血肿→原发性肾上腺皮质功能不全→肾上腺危象。
APS发生肾上腺静脉血栓少见，1989年至今，pubmed仅十余篇相关文献，多为个案报道。以APS与“addison病”搜索，中文文献未见相关报道。但肾上腺仍是APS最常累及的内分泌腺体，多为静脉血栓导致的出血性坏死，可首发也可单发，多伴腹痛，肾上腺危象多见，可能危及生命。
入院后抗感染基础上予氢化可的松纠正肾上腺危象，患者血钠、血压很快恢复正常，精神、食欲较前明显好转，腹痛及腰背疼痛明显缓解，未再出现体位性晕厥。明确诊断后转风湿免疫科进一步治疗，应用华法林抗凝，目标INR 2~3，并加用羟氯喹减少aPI生成及抗小板聚集，泼尼松龙40 mg Qd+甲氨蝶呤10 mg Qw抑制免疫，患者病情逐渐缓解，长期于风湿免疫科随诊。
经验和教训
本例患者的诊治充分体现了“关注病症内在的机制、疾病后面的疾病”这句话的深刻内涵。最初的高血压+低血钾+肾上腺占位使初诊医生确认病因为原发性醛固酮增多症，虽然之后的表现完全不支持此症，但未能改变医生的诊断，仍建议患者就诊泌尿外科。入我科后得以顺利诊断与治疗，必须感谢能体现百年老院文化底蕴的大内科巡诊，使我们不同专业的医生了解其他学科的进展及相关知识，才有可能使一个内分泌医生想到易栓症及其后的一系列诊断。遇到存在发热、腹痛、恶心、低血压及低血钠的APS患者时，应想到双侧肾上腺出血的可能性，非外伤性肾上腺血肿的患者亦应想到APS可能。
相关知识点评——抗磷脂综合征与肾上腺皮质功能不全
北京大学第一医院风湿免疫科 郝燕捷 周炜 张卓莉
该患者是以肾上腺皮质功能不全为主要和首发表现的抗磷脂综合征，以下就抗磷脂综合征以及肾上腺皮质功能不全进行简要介绍。
抗磷脂综合征
抗磷脂综合征是一种非炎症性自身免疫病，临床上以动静脉血栓形成、习惯性流产和血小板减少等症状为表现，血清中存在抗磷脂抗体(aPL）。
APS可分为原发性抗磷脂综合征（pAPS)和继发性抗磷脂综合征（sAPS)。 pAPS的病因目前尚不明确，可能与遗传、感染等因素有关。sAPS多见于系统性红斑狼疮等自身免疫病。
APS血栓形成的临床表现取决于受累血管的种类、部分和大小，可表现为单一或多个血管受累。APS的静脉血栓发生率约为70%，动脉血栓发生率约为30%，静脉血栓以下肢深静脉血栓最常见，此外还可见于肺、肾、肝、视网膜以及肾上腺等。动脉血栓多见于脑部及上肢，还可累及肾、肠系膜、冠状动脉等部分。此外，血栓还可形成于心内膜。除血栓形成外，抗磷脂综合征另一常见临床表现为病态妊娠，主要因胎盘血管的血栓导致胎盘功能不全。可以表现为习惯性流产、胎儿宫内窘迫、宫内发育迟滞或死胎。实验室检查常见血小板减少、存在一种或多种aPL，包括狼疮抗凝物（lupus Anticoagulant，LA），抗磷脂抗体（ACA）、抗β2糖蛋白I抗体等。
目前APS最常用的是2006年悉尼国际APS会议修订的分类标准。
抗磷脂综合征与肾上腺皮质功能不全
肾上腺皮质功能不全是由于肾上腺皮质的结构被破坏造成。一般情况下，当90%的肾上腺皮质被破坏后，就会出现肾上腺皮质功能不全的症状。结核曾经是肾上腺皮质功能不全的最常见原因，但有文献报道，近年来免疫性疾病所致的肾上腺皮质功能不全已占到70%，在免疫性疾病中，抗磷脂综合征已经被多次报道可导致肾上腺皮质功能不全。其机制尚不十分明确，由于静脉血栓导致肾上腺肿胀、出血、梗死是可能的原因。
2003年一项国外多中心研究报道了86例抗磷脂综合征导致肾上腺皮质功能不全患者，其中55%为男性，年龄为43±16岁。其中pAPS所占比例达71%，继发于SLE的比例达16%。36%的患者是以肾上腺皮质功能不全为首发表现。55%的患者有腹痛症状。抗磷脂抗体方面，97%的患者LA阳性，93%的患者ACA阳性。主要的影像学发现为肾上腺出血表现，占所有病例的59%。组织病理学提示55%的患者是在肾上腺静脉血栓栓塞基础上出现出血性梗死。
抗磷脂综合征的治疗
对APS的治疗主要是抗凝。抗凝治疗主要应用于aPL伴有血栓的患者，或抗体阳性又有反复病态妊娠史的孕妇。对无症状的抗体阳性患者不进行抗凝治疗。一般不需用激素或免疫抑制剂治疗，除非为其他结缔组织病（如SLE）继发的APS或伴有严重血小板减少（<50×109/L)或溶血性贫血等特殊情况。对于发生肾上腺皮质功能不全的患者，在抗凝治疗的基础上还需要糖皮质激素替代治疗。
综合该病例以及文献报道，我们可以得出如下结论：①原发性肾上腺皮质功能不全并非APS的罕见并发症，而且可能是首发临床表现；②对于肾上腺梗死的患者，检测抗磷脂抗体非常重要；③对于APS患者，如果出现乏力、虚弱、低血压等表现，应该鉴别肾上腺皮质功能不全。
参考文献
1. Miakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS) [J]. J Thromb Haemost, 2006,4:295-306.
2. Espinosa G, Santos E, Cervera R, et al. Adrenal involvement in the antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic characteristics of 86 patients [J]. Medicine ( Baltimore), 2003, 82: 106-118.
（来源：《北京大学第一医院大内科复杂病例巡诊精粹》）来自《国际糖尿病学》
