曾经“不可成药”的KRAS靶点，如今已成为肿瘤靶向治疗领域最热门的研发赛道，多技术路径并进正重塑癌症治疗格局。
KRAS作为人类癌症中最常见的致癌驱动基因之一，在胰腺癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等高发癌种中突变频率极高。随着首款KRAS G12C抑制剂于2021年获FDA批准，KRAS靶向治疗时代正式开启。
根据智慧芽新药情报库数据统计，截至2025年初，全球已有超过47款KRAS靶向药物处于不同研发阶段，一场围绕这一曾经“不可成药”靶点的研发竞赛正如火如荼地进行。
01 泛KRAS抑制剂：打破“一药一亚型”局限
传统KRAS抑制剂主要针对单一突变亚型（如G12C），但KRAS突变家族庞大，不同癌种突变类型差异显著，导致药物适用人群有限。
泛KRAS抑制剂的出现解决了这一瓶颈，其目标是实现“一种药物抑制多种突变”的广谱治疗效果。
Revolution Medicines的RMC6236是泛KRAS抑制剂中的佼佼者，其独特之处在于能覆盖G12C、G12D、G12V等7种常见KRAS突变亚型。临床数据显示，该药单药治疗多瘤种患者的客观缓解率（ORR）达38%，联合PD-1抑制剂后更提升至52%。
跨国药企勃林格殷格翰与MD Anderson癌症中心联合开发的BI-2493则代表了另一技术路线。该药针对KRAS蛋白开关区域的新型结合模式，规避了对特定突变位点的依赖，临床前研究显示其对12种常见KRAS突变亚型均有抑制活性。
智慧芽新药情报库的“变构抑制剂专利图谱”功能可帮助研发机构快速掌握全球泛KRAS抑制剂的最新技术进展，避免重复研发。
02 联合治疗策略：多通路协同克服耐药
根据智慧芽新药情报库数据统计，KRAS抑制剂单药治疗普遍面临耐药性问题，多数患者会在治疗数月后出现疾病进展。联合治疗通过同时靶向多个通路节点，成为解决耐药挑战的核心策略。
SHP2抑制剂联合疗法显示出色潜力。SHP2是连接受体酪氨酸激酶与RAS信号的关键节点。2025年11月发表于《柳叶刀·呼吸病学》的I/IIa期临床研究显示，KRAS G12C抑制剂戈来雷塞联合SHP2抑制剂在一线治疗KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌中，客观缓解率达到71%，中位无进展生存期为12.2个月。
EGFR抑制剂联合策略在结直肠癌领域表现突出。III期临床试验结果表明，sotorasib联合panitumumab对比标准治疗，显著延长了经治结直肠癌患者的无进展生存期（5.6个月vs2.2个月）。2025年1月，FDA批准了该联合方案用于治疗KRAS G12C突变的转移性结直肠癌，成为首个针对此类患者的靶向治疗方案。
恒瑞医药开发的HRS-4642联合GA（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）方案在初治转移性胰腺癌患者中取得60%的客观缓解率，较传统GA方案提升25个百分点。该方案通过“增殖抑制+DNA损伤+递送增效”的三重协同机制实现疗效提升。
03 创新作用机制：探索KRAS靶向新路径
除了直接抑制KRAS蛋白活性外，研究人员还开辟了多条全新的技术路径，为KRAS靶向治疗带来更多可能性。
智慧芽新药情报库记录的蛋白降解技术是近年来兴起的创新策略。例如，基于PROTAC技术开发的MCB-36可诱导突变KRAS蛋白的降解而非单纯抑制，有望解决传统抑制剂面临的耐药问题。在体外细胞实验中，MCB-36表现出更持久的KRAS信号抑制作用，为克服耐药提供了全新途径。
合成致死策略通过寻找KRAS突变细胞的“致命伴侣”，实现间接杀伤。2025年4月，中国科学院成都生物所团队发现SHP2与XIAP是KRAS突变型非小细胞肺癌的合成致死伴侣。从药用植物中提取的蒽贝素可同时靶向两者，不仅抑制肿瘤增殖转移，还能克服耐药机制。
免疫联合靶向将KRAS靶向治疗与免疫治疗结合，借助药物激活自身免疫系统持续杀伤癌细胞。其中，KRAS突变特异性疫苗因能激发主动免疫应答成为研究焦点。2025年8月，一项Ⅰ期临床试验显示，靶向KRAS突变的ELI-0022P疫苗使84%的胰腺癌和结直肠癌患者产生KRAS特异性T细胞，中位总生存期达28.94个月。
04 针对特定亚型的精准突破
尽管泛KRAS抑制剂研发进展迅速，针对特定高频突变亚型的药物开发仍是当前研发活动的重要组成部分，尤其在一些难治癌种中显示出独特价值。
G12D抑制剂研发取得显著进展。G12D是胰腺癌中最常见的KRAS突变亚型，占比超过40%。劲方医药开发的GFH375是口服高活性、高选择性的KRAS G12D抑制剂。2025年ESMO年会公布的I/II期数据显示，其治疗经治转移性胰腺癌患者的客观缓解率达41%，疾病控制率高达97%。
针对G12V亚型的药物开发也迎来突破。礼来公司的LY-3499446成为首个进入Ⅱ期的G12V口服抑制剂，针对三阴性乳腺癌这一适应症。2025年ASCO数据显示，其治疗经治三阴性乳腺癌患者的客观缓解率达28.6%，疾病控制率达82%，口服剂型使患者依从性提升至91%。
澳大利亚研究团队开发的口服抑制剂INCB161734在600mg每日一次剂量组中，85%患者实现疾病控制，65%血浆ctDNA可检测患者出现>90%分子应答。智慧芽新药情报库的“适应症竞争格局”功能分析显示，该药在结直肠癌、卵巢癌等多瘤种中均展现活性。
05 耐药机制破解与应对策略
随着KRAS抑制剂临床应用增加，耐药机制逐渐显现，成为影响疗效持久性的关键因素。破解耐药机制并开发相应应对策略，是当前研发的重点方向。
MD Anderson癌症中心2025年7月发表的研究首次揭示SDC1-YAP1轴是KRAS抑制剂耐药的核心机制。研究发现，KRAS抑制剂治疗后，肿瘤细胞表面SDC1蛋白会重新激活，通过YAP1调控多种受体酪氨酸激酶活化，导致药物失效。抑制该轴可使耐药模型的肿瘤抑制率恢复至68%。
除了针对特定耐药机制的策略外，间歇给药策略也是应对耐药的重要方向。通过调节治疗压力延缓耐药出现，同时管理联合治疗的累积毒性，成为临床试验设计的新思路。一些III期临床试验已开始探索这一策略的可行性。
智慧芽新药情报库的“耐药信号预警”功能可帮助研究人员早期识别耐药信号。例如，平台监测到AMG510治疗患者中12%出现SDC1扩增，且与无进展生存期缩短显著相关，为早期干预提供了可能性。
06 AI驱动药物设计：研发效率倍增器
人工智能技术正在KRAS药物研发中发挥越来越重要的作用，从药物分子设计、活性预测到临床试验设计，AI正成为研发效率的“倍增器”。
在分子设计环节，AI技术可通过深度学习KRAS蛋白构象变化规律，快速生成潜在药物分子结构，并预测其结合亲和力与毒性。智慧芽新药情报库的“AI分子设计工具”可基于现有KRAS抑制剂结构，生成多样化衍生物结构，并同步提供专利风险评估。
在临床试验设计方面，AI算法可以分析历史试验数据，优化患者筛选标准、给药方案和终点指标选择。通过整合多组学分析和纵向循环肿瘤DNA监测，研究人员能够根据基因特征筛选最可能从特定治疗方案中获益的患者群体。
专利分析环节，AI工具可以快速梳理全球KRAS相关专利布局，帮助研发机构规避侵权风险，发现空白领域。智慧芽全球专利数据库分析显示，近年来KRAS抑制剂相关专利申请数量显著增加，反映出该领域创新活力持续增强。
未来KRAS靶向治疗将更加注重“个体化精准策略”——根据患者的特定突变亚型、耐药机制和肿瘤微环境特征定制治疗方案。智慧芽新药情报库的“AI研发路径预测”功能已能基于现有数据为新药开发提供最优策略建议。
曾经“不可成药”的KRAS靶点，正在技术创新与情报赋能的协同推动下，成为肿瘤精准医疗的前沿阵地。随着更多创新疗法走向临床，科学家们正在将这一“不可成药”的癌蛋白转变为可靶向的弱点。
