科学家发现创伤后应激障碍相关受体
新发现将对改善创伤后应激障碍的诊断和治疗提供帮助
新发现将对改善创伤后应激障碍的诊断和治疗提供帮助。
（图片提供：《自然》）
创伤后应激障碍（PTSD）又叫创伤后紧张症，是对令人不安的经历作出的一种不良的心理反应，这些经历会对许多人的一生造成影响，但是这种病症背后的生物进程却尚未搞清。如今，美国科学家已经鉴别出了一种与性别有关的脑垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP），及其与PTSD有关的受体（PAC1），这一成果将对改善这种疾病的诊断和治疗提供帮助。
PACAP是一种服务于多种生物功能的激素，包括调节细胞的应激反应。为了研究PACAP信号在心理压力中可能扮演的角色，美国马里兰州霍华德·休斯研究所的Kerry J. Ressler和同事对1200多例心理高度受创的PTSD患者以及非PTSD人员进行了调查。
研究人员首先在64名受试者的血液样本中测量了PACAP38的水平，这是一种包含有38个氨基酸残基的PACAP异形体。研究人员发现，在女性——而非男性中，PACAP38的水平与PTSD的诊断及心理症状有关。此外，具有高PACAP循环水平的女性——而非男性——在恐惧调节范式中表现出了一种增强的吃惊反应，从而为PACAP信号与女性压力反应之间的一种联系提供了生理学证据。
接下来，研究人员在1200多位个体的样本中搜索了PTSD与编码PACAP（ADCYAP1）和PAC1 (ADCYAP1R1)的基因突变之间的遗传***系。在44个单核苷酸多态性（SNP）研究中，只有ADCYAP1R1 SNP（特指rs2267735）表现出了与PTSD之间的一种联系，并且这种关联被发现仅仅存在于女性之中。重要的是，这种SNP发生在ADCYAP1R1的雌激素响应要素中。这一补充研究表明，雌激素能够调节ADCYAP1R1的表达，同时能够解释在当前研究中发现的与性别有关的联系。就像PACAP38的含量一样，rs2267735 SNP的存在预示了女性在一个恐惧调节范式中增强的吃惊反应。
表观遗传机制被认为在调节严重创伤的长期影响中扮演了一个角色。与这种认识相一致，Ressler等人发现，在一种与性别无关的方式中，编码PAC1的基因的甲基化与PTSD有关。
为了给这些研究成果提供更进一步的验证，研究人员在啮齿动物中将巴甫洛夫恐惧调节作为一种模式。定量聚合酶链式反应（PCR）显示，在小鼠恐惧的巩固过程中，杏仁核中的Adcyap1r1 mRNA增加了1.5倍。此外，与被植入了安慰剂微粒的雌鼠相比，被植入雌激素微粒的雌鼠在终纹床核——强烈受性激素影响的一个杏仁核延伸区域——中表现出了更高水平的Adcyap1转录。因此，雌激素信号似乎导致了PACAP的表达。
研究人员在最近出版的《自然》杂志上报告了这一研究成果。
研究人员表示，总的来看，这些研究表明，受雌激素调节的PACAP信号在严重创伤不良响应的易损性赋予上扮演了一个角色。这些发现可以解释为什么女性患上PTSD的几率是男性的两倍，并强调了这种疾病可能的生物靶标和治疗靶点。
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《自然》发表论文摘要（英文）：http://www.nature.com/nature/journal/v470/n7335/abs/nature09856.html
AB：Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) is known to broadly regulate the cellular stress response. In contrast, it is unclear if the PACAP–PAC1 receptor pathway has a role in human psychological stress responses, such as post-traumatic stress disorder (PTSD). Here we find, in heavily traumatized subjects, a sex-specific association of PACAP blood levels with fear physiology, PTSD diagnosis and symptoms in females. We examined 44 single nucleotide polymorphisms (SNPs) spanning the PACAP (encoded by ADCYAP1[/i]) and PAC1 (encoded by ADCYAP1R1[/i]) genes, demonstrating a sex-specific association with PTSD. A single SNP in a putative oestrogen response element within ADCYAP1R1,[/i] rs2267735, predicts PTSD diagnosis and symptoms in females only. This SNP also associates with fear discrimination and with ADCYAP1R1[/i] messenger RNA expression in human brain. Methylation of ADCYAP1R1[/i] in peripheral blood is also associated with PTSD. Complementing these human data, ADCYAP1R1[/i] mRNA is induced with fear conditioning or oestrogen replacement in rodent models. These data suggest that perturbations in the PACAP–PAC1 pathway are involved in abnormal stress responses underlying PTSD. These sex-specific effects may occur via oestrogen regulation of ADCYAP1R1[/i]. PACAP levels and ADCYAP1R1[/i] SNPs may serve as useful biomarkers to further our mechanistic understanding of PTSD.
