患者女，34岁，发现HBsAg（+）10年，反复肝功能异常1年余。10年前查体发现HBsAg（+），大三阳，肝功能多次检查均正常范围。母亲为慢性乙肝。
2011年5月份因工作劳累，休息不足出现周身乏力，右胁部不适，6月9日检查肝功能示ALT 90 IU/L、AST 45 IU/L，HBVDNA定量1.170E+08IU/L.乙肝五项示大三阳。给予肝泰乐、维生素B6、C,、谷胱甘肽等静滴，胸腺肽a1肌注、苦参素等静滴。
7月1日复查肝功能ALT 51 IU/L、AST 29 IU/L，HBVDNA定量无下降，遂出院继续服用苦参素、复合维生素B等治疗。
2011年8月16日，患者因为外出旅游劳累出现周身乏力，右胁部不适，恶心，纳差，自服保肝等药物症状不见改善。8月31日查肝功能ALT 525 IU/L、AST 334 IU/L，HBVDNA定量8.35E+07 IU/L，肝胆胰脾B超无异常。入院后继续予以保肝降酶、促肝细胞再生及苦参素静滴，经治疗患者症状明显改善，肝功能逐步恢复正常范围。但是其后患者多次检查HBVDNA定量一直在10的6-8次方。
2011年12月20日因情志不畅再次出现周身乏力，右胁部不适，恶心，纳差。26日检查肝功能示ALT 585 IU/L、AST 375 IU/L，HBVDNA定量 5.683 E+07IU/L，乙肝五项为小三阳。给予患者肝炎灵肌注、谷胱甘肽静滴保肝降酶治疗后，建议应用普通干扰素300-500万单位肌注隔日一次。一个月后患者HBVDNA定量 下降至10的4 次方IU/L，2个月后病毒<10的3次方，3个半月后病毒升到10的5次方，又一个月病毒升到10的7次方。几天后又到另外一家医院检查病毒为10的6次方。前后共用干扰素近5个月。期间多次复查肝功能均正常范围。最近一次病毒10的7次方后复查肝功仍然正常。
请教各位同仁，患者病毒载量为什么会出现如此明显的变化？病毒对于干扰素也会发生变异突破吗？患者下一步治疗方案应该如何调整？
肝纤维化级别高、干扰素治疗失败预测发生肝脏并发症（P<0.01）(HEPATOLOGY 2003;37:756-763.)
非常感谢熊熊烈火老师的指导！特别是深夜时间您还在关注回复，非常感动于您对于患者的负责任的精神。真诚地向您致敬！
我们用的是alpha-2b干扰素英特龙。患者因为头发掉的比较明显，还有周身乏力的症状比较明显，最主要的是病毒反弹，现在已经决定停止干扰素治疗了。因为患者HBVDNA载量高，担心单纯拉米夫定比较容易耐药，我们决定给予拉米夫定联合阿德福韦酯治疗。另外的选择是应用恩替卡韦治疗。考虑到如果LAM+ADV耐药还可以换成ETV+ADV治疗，并且价格也可以接受，不知各位对于此方案的看法如何。另外不停干扰素而加拉米夫定方案如何？何时可以停用干扰素？希望大家批评指正。
谢谢szylww 的盛情分享，感谢“熊熊烈火”医友引经据典的分析，小弟受益匪浅，我在此发表一些我自己不成熟的看法，重在参与，欢迎大家批评指正，公同提高！
分析病例特点和治疗经过如下：
1.家族史： 母亲为慢性乙肝患者，考虑患者很可能为母婴传播，病史较长。可进一步明确有无肝硬化或肝癌家族史？
2. 病情波动情况如下：
①1年前（2011年5月前）肝功基本正常，乙肝系列表现为大三阳。
②5月开始有肝区不适，肝区转氨酶轻度异常，病毒8次方，乙肝五项仍为大三阳，予以免疫调节、保肝治疗，转氨酶基本好转，HBVDNA定量无下降。
③8月16日，再度出现不适，8月31日查肝功能转氨酶明显升高,病毒无明显变化，经保肝后不适缓解，HBVDNA定量一直在10的6-8次方。期间乙肝系列变化？
④12月20日再度出现不适，26日检查肝功能转氨酶明显异常，病毒基本如前，但此时乙肝五项为小三阳，开始启动普通干扰素300-500万单位肌注隔日一次抗病毒治疗。
⑤使用干扰素治疗5个月病毒的变化情况：1月初开始一个月后患者HBVDNA定量 下降至10的4 次方IU/L，2个月后病毒<10的3次方，3个半月后病毒开始反弹，目前为10的7次方，多次复查肝功仍然正常。乙肝系列如何？患者应答特点：早期就出现了病毒学的早期应答，但不久就出现了病毒学突破，且肝功一直都是正常的。
分析患者：诊断同意“熊熊烈火”医友：HBeAg阴性慢性乙型肝炎。我们注意到患者从（12月20日）启动抗病毒治疗之前，乙肝系列一直是大三阳，且在这段时间肝功屡次波动，治疗期间也没有使用特效的抗病毒药物（免疫调节剂、苦参作用小，基本可以忽略），但患者出现了自发的HBeAg转化，但是与之不适应的是病毒仍居高不下，这是不正常的HBeAg转化，考虑在此之前已经发生了前-C区的变异，导致HBeAg蛋白的表达缺如，这一过程是在潜移默化进行的，因为HBeAg的消失到HBeAb的出现需要一段时间，分析近半年的肝功波动期是否为HBeAg的转换期？如果有HBeAg的定量测量的动态变化，就可以说明问题。至于发生变异的原因，虽然没有抗病毒的压力选择，推测是不是存在患者自身免疫清除或者联合应用免疫调节剂的可能？
干扰素一般很少引起病毒变异，而且在用药这么短的时间内就发生病毒变异，感觉不好解释，用前面的分析解释的话，可能合理些！此外还需要确认一下患者是否有良好的依从性和正确的使用方法，毕竟干扰素还是有许多副作用，有些患者还是存在因从性不好的问题。
在2010版指南中提到了关于干扰素治疗的疗效预测指标： ( 1 )治疗前ALT水平较。(2)HBV DNA＜2×108 拷贝/ml；(3)女性；(4)病程短；(5)非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8)无HCV、HDV或人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染；(9)HBV基因A型；(10)治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检出。其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。根据患者的具体情况来看，还是存在有应答不好的许多因素，在干扰素治疗不好的情况下可以换用核苷酸类似物，建议使用抗病毒效果强、高耐药屏障的药物。
建议：①如继续使用干扰素或有条件换长效干扰素，可以给患者查一个基因型。②患者乙肝病史较长，彩超未见异常，说明患者之前长期处于免疫耐受期，可以给患者查一下肝纤维化系列，有条件行肝活检或者无创肝检查，这些对于预测抗病毒治疗效果都是很有意义的。③最重要的是，咱们已经怀疑到了患者可能存在病毒的变异，何不给患者做一个变异位点或耐药位点的检测呢？对于下一步的选药，具有更直接的指导意义，也对于回答“是否出现前-C区的变异？”、“患者为何出现早期完全应答后，短期内出现病毒学突破？”这些问题有个更确切的答案！
感谢管理员老师的加分鼓励!
非常感谢doorwind 师兄的精彩分析和建议！您的意见和熊熊烈火老师的分析确实让我受益匪浅。我们这里是县级中医院，关于乙肝病毒基因型和病毒耐药的检查方面很少做过。常常只是通过用药治疗后检查HBVDNA定量发现耐药再予调整方案。另外患者病毒载量高的时候，也没有给予患者检查乙肝五项定量检查，倒确实想过等病毒转阴一段时间后再查乙肝表面抗原定量以预测以后的应答情况。但是没想到患者病毒波动太快，开始还希望只是试剂不准，但是反复检查基本可以除外试剂的原因了。由于上述基因型及耐药位点的检查属于自费项目，也考虑对于一般患者指导意义不大，所以几乎很少检查。我们下一步可以与患者协商说明，争取进行相关检查。在进行干扰素治疗前检查出小三阳时，我们也诊断患者属于e抗原阴性的CHB，考虑为C/BCP区变异，跟其说明干扰素治疗病程可能较长。患者是根据省城的专家意见采用干扰素治疗的。患者的依从性不错，基本坚持隔天一次，偶尔有隔两天的时候，但是这种情况不多。只是用量以300万的英特龙为主，500万的用的很少，因为副作用较大。患者治疗过程出现白细胞减少，经过干预后保持在正常范围。另外患者现在已经决定停止干扰素治疗，那么肝纤维化系列检查及肝穿刺有多大意义？毕竟我们是在观察病情，而患者是在体验病情。如果能够简单而有效，他们宁愿简单。希望各位同仁给予指导。
谈几个问题如下：
1，干扰素治疗成功与否有很多影响因素，最主要的肝组织的炎症活动度，一般认为ALT 5-10ULN是适合IFN发挥抗病毒作用最佳范围。医生的意见是很重要的，但很可惜我们很多大夫给病人的建议甚至是错误的。医生经治IFN的病例数越多，经验越丰富，主要体现在：IFN治疗时间的把握，治疗过程中的管理和治疗后随访管理。本例的问题是治疗过程中的管理问题，早期2月时病毒阴转，体现了干扰素的早期抗病毒活性，但是免疫调节功能不足，所以3月后病毒载量逐渐升高。alpha-2b干扰素治疗副反应还是很厉害的，可换用alpha-1b干扰素治疗，副反应降低，另外，建议剂量50ug起，隔日1次，皮下注射。皮下注射副作用比肌肉注射小，很多医生不认为这是个问题。国外的指南都推荐皮下注射，国内是肌肉或皮下注射。不知为什么？奇怪现象！我们的经验，支持皮下注射。
2，患者容易脱发，从中医的观点看，主要是气血不足，肝肾亏损，相关中药治疗近期有一定治疗价值，可增加IFN疗效。（经验，无循证医学证据支持）
3，干扰素治疗失败的病例并不是再不能使用干扰素， 干扰素再治疗者HBeAg阴性者复发率低于HBeAg阳性者：HBeAg阳性组13例(52.0％)，阴性组7例(21.9％)发生复发，χ2=5.592，P=0.018。（刘定立等.中华医学杂志.2007，87（26）：1840-3）长疗程（12月）与4月内发生生化应答预测干扰素治疗e（-）低复发率（Emanuel K. Manesis ,Stephanos J. Hadziyannis.Interferon α Treatment and Retreatment of Hepatitis B e Antigen-Negative Chronic Hepatitis B.Gastroenterology,2001,121(1):101-9）
4，目前无依据证实IFN alpha 导致病毒变异。且对变异株依然有效。 HBV前C区基因变异不影响对干扰素的早期应答（山西医药杂志.2002；31（5）：375-6），或许可致复发率提高（临床内科杂志.2001；18（3）：207-9），多数研究目前不支持病毒突变影响干扰素疗效。Karasawa T等研究显示干扰素治疗后e血清转换或自发血清转换后前C变异株可常存数年，但是无证据加重慢性肝病。（J Med Virol. 1995;45(4):373-80）
5，可换用ETV治疗，LAM+ADV联合抗病毒治疗未得到共识推荐。另外，干扰素联合ADV是近几年热点，可能提高sAg清除率。但无大样本研究的支持。
6，病毒耐药检测对多数病人而言，无太大实际意义。建议按指南线路图精神，对口服核苷药物进行优化管理。一线治疗药物ETV初始耐药是很低的。
7，应帮病人解释，干扰素治疗时都是很麻烦的，如果获得完全应答CR，倒是很值得的。毕竟长疗程的干扰素治疗仍能取得40%CR率。口服NAs当前是很省事，但是又有多少最终解决了问题？按照目前的停药管理办法，停药1-2年仍有60-80%的复发率。因此，口服药物是一辈子的事，而干扰素是几年的事，国外的资料显示，干扰素治疗1年不复发，至少管8年。（来源记不清了）。这个病人不打干扰素太可惜了。
个人意见，与各位同仁讨论（时间关系，不做深入展开）：
1、诊断：HBeAg阴性CHB。
2、应在第一次ALT发作时即开始抗病毒治疗，当然优先考虑IFNα（普通或PEG化的均可）。
3、IFNα2b治疗开始前已经发生HBV DNA前C/BCP变异。
4、IFNα治疗期间HBV DNA反弹，考虑最可能原因是产生了干扰素中和抗体。
5、终止IFNα2b治疗是合理的，但改用NUC的合理性值得商榷，因为，NUCs治疗e（-）CHB极少能获得持久应答，加之患者年轻，很难说在获得持久应答之前不耐药（即便使用ETV或TNF）。[e（-）CHB患者NUCs停药后几乎全部复发]
6、建议改用聚乙二醇化干扰素α2a，基本疗程12个月。
7、支持做前C/BCP变异检测，一来明确诊断，二来为日后可能的再次治疗提供一些有益的决策依据。
非常感谢各位同仁的热情指导和宝贵建议!希望大家共同努力，早日攻克乙肝顽疾！
再转载一下丁香园里一些同道的意见和建议供大家分享。
http://www.dxy.cn/bbs/topic/23327490
回复 12楼：非常感谢maoqg老师的要言不烦的精彩评论，希望以后能够得到maoqg老师的更多的指导和帮助。我对于您的意见中第5项还是有些疑问，希望老师能够不吝指教为盼。
患者以前多次出现慢性肝炎的活动，并且推测很可能已经出现了病毒的前C/C区变异，那么反复发生肝炎活动并且病毒载量长期比较高的情况下，还具有肝硬化家族史（患者母亲还有过肝硬化病史）是否提示患者有可能比较容易进一步进展呢？患者的病毒已经从转阴后两个多月就反弹到10的6-7方，是否预示下一步会出现肝脏炎症活动表现出肝脏转氨酶的逐步或突然升高呢？如果因为怕e抗原阴性的CHB病毒对于NUC耐药而不选择，那么患者反复发生肝炎活动后疾病进展怎么办？患者对于干扰素的副作用的担心和心理承受还有对于长效干扰素的经济承受能力确实有一定的限度。并且我国近些年e抗原阴性的CHB比例也越来越多，不大可能都选择干扰素治疗。另外有一些专家建议停半年后再用或者等待病变再活动时应用，不知这种说法有无根据。我担心如果现在不治疗，不用半年，只需1-2个月患者就可能转氨酶升高，再承受一次肝炎活动对于机体的打击。
另外我在北大人民医院肝病科学习时，请教过那里的专家。他们说，对于该患者只是给予保肝降酶药物治疗后，患者转氨酶恢复正常。停药后较长时间转氨酶正常，那么这个时候不主张应用核苷类似物治疗，最好等到患者转氨酶再升高的时候应用。我对此种说法感到很是疑惑。也非常希望能够听听maoqg老师和网站里各位老师和同仁的看法。再次谢谢大家的热情指导！祝大家身心康泰，一切吉祥！
