终末期肝病（ESLD）是指各种原因导致的肝功能极度减退甚至衰竭的病理状态，常可发生严重威胁患者生命的并发症，例如肝肾综合征、感染、出血、肝性脑病、腹水、电解质紊乱等。以下由三位肝病专家，就上述并发症的处理问题进行阐述和解析。
文章作者：复旦大学附属中山医院 王吉耀
概论
定义
肝肾综合征（HRS）是指在肾脏结构未被破坏时，在没有其他触发因素（梗阻性和实质性肾病、细菌感染、严重容量不足等）情况下，出现进行性快速肾功能减退、少尿和氮质血症。HRS发生于肝硬化、腹水和肝功能衰竭患者，是一种以肾功能损伤、心血管功能异常和内源性血管活性系统过度激活为表现的可逆性综合征。
HRS是终末期肝硬化最严重的并发症；也是在引发急性肾功能衰竭原因中，预示患者预后最差的因素。HRS患者的3个月生存率仅为15%，而感染相关性、低容量相关性、实质性肾病患者3个月的生存率分别为31%、 46% 、73%。
发病机制
肝硬化患者的肝窦压、门静脉压升高，一氧化氮等血管活性物质增加，造成内脏动脉扩张、有效血容量不足，反射性激活肾素-血管紧张素和交感系统使肾动脉极度收缩，导致肾皮质灌注不足、肾小球滤过率（GFR）明显下降、钠水排泄受损，引发急性肾功能衰竭，最终导致HRS （图）。
临床表现
患者可在顽固性腹水基础上出现少尿、无尿和恶心等氮质血症表现；常伴有黄疸、低蛋白血症、肝性脑病，但无蛋白尿。HRS分为两种类型：Ⅰ型表现为进展性肾功能损害，2周内肌酐可成倍升高；Ⅱ型为缓慢进展性肾功能损害。
诊断、治疗和预防
诊断
当顽固性腹水患者出现少尿、无尿、氮质血症、低血钠、低尿钠时，可以考虑HRS诊断。
国际腹水学会对HRS的诊断标准如下：① 肝硬化腹水；② 血清肌酐>133 μmol/L （1.5 mg/dl）或成倍升高（> 226 μmol/L）；③ 停用利尿剂和用白蛋白（每日1 g/kg， 最大量为 100 g/d）扩容后2天，血清肌酐水平无改善； ④ 未出现休克或近期使用过肾毒性或血管扩张药物； ⑤ 无肾实质病变，无微小血尿和（或）超声检查未见肾脏异常。HRS应与利尿剂、环孢素A、非类固醇类抗炎药（NSAIDs）、氨基糖苷类药物引起的医源性肾衰相鉴别。
治疗原则
增加动脉有效血容量和降低门静脉压，在积极改善肝功能前提下，可采取以下措施。
1. 消除肝、肾功能衰竭诱发因素，如感染和出血等。
2. 避免使用损害肾功能的药物。
3. 白蛋白1 g/kg输注24小时，后以20～40 g/24h剂量连续治疗 5～10天，使血肌酐＜132.6 μmol/L。
4. 静脉注射特利加压素0.5～2 mg（缓慢推注1小时或用输液泵），每12小时1次收缩内脏血管、增加肾血流量和GFR、阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、降低肾血管阻力；也可采用去甲肾上腺素（0.5～3 mg/h）或米多君（2.5～3.75 mg/d）加奥曲肽（300～600 μg/d）代替特利加压素。
5. 经颈内静脉肝内门腔静脉分流术（TIPS）有一定帮助，应用对象为血清胆红素＜51 μmol/L、肝功能评分（Child-Pugh）＜12分、无心肺疾病和肝性脑病者； ⑥ 对可能发生HRS的高危（如稀释性低钠血症等）患者，应在发生HRS前进行肝移植。
预防
1. 早期预防肝肾衰竭诱发因素，纠正休克、控制感染（如肺炎等）以及预防食管静脉出血、电解质紊乱、放腹水时未扩容及过度利尿等。
2. 避免使用有损肾功能的药物：利尿剂诱发的氮质血症最常见，应避免静脉内注射大剂量利尿剂；禁用肾毒性药物， 例如氨基糖苷类抗生素、NSAIDs、静脉注射造影剂；避免使用扩血管药如硝酸盐等。
3. 积极治疗稀释性低钠血症、顽固性腹水和自发性细菌性腹膜炎。
困惑与问题
1. HRS患者可出现肾血管极度收缩， 他们能否接受血管扩张药治疗？
血管扩张药曾用于治疗HRS ，但尚无循证医学证据支持其有效性。
① 多巴胺：在亚加压剂量下有扩张血管作用；但系列研究表明，多巴胺对HRS 患者的GFR并无作用，或仅有极轻微作用，而且尚无临床数据支持其用于HRS患者。
② 前列腺素：曾用于治疗HRS，其使用依据是，推测肾血管收缩部分由肾内前列腺素合成减少所致，但尚无使用有效的报告。
2. 血管收缩药的作用机制及注意事项是什么？
作用机制 血管收缩药通过收缩内脏扩张的动脉，减少回流到门静脉的血流量，降低门静脉压；血流重新分布，动脉有效血容量增加，肾素血管紧张素活性下降，从而减轻肾血管收缩，肾血流量增加、GFR升高、血肌酐水平下降。
注意事项
目前已用于临床的血管收缩药包括特利加压素、去甲肾上腺素、米多君、奥曲肽。系统综述和两项临床随机对照研究提示，特利加压素联合白蛋白是目前唯一有循证医学证据支持、可逆转HRS的治疗手段，可延长患者的短期生存期。该疗法的使用对象是HRSⅠ型患者，当血清肌酐水平在2.2~4.1 mg/dl之间或高于7 mg/dl时，该治疗手段不能逆转HRS。
此外，与3天以上治疗时程相比，3天以内治疗时程对HRS的逆转率明显较低（53%对18%）。血清肌酐水平越低，则治疗效果越好，提示治疗越早、患者恢复越好。该疗法对HRSⅡ型患者是否有效还不清楚，肝移植仍是目前对Ⅱ型患者的最佳治疗手段。
3. 鉴于TIPS 可有效降低门脉压，那么是否可用其治疗HRS?
TIPS 可使门静脉压下降40%，因而被用来治疗HRS，带膜支架治疗效果更好。临床研究显示，经米多君、奥曲肽和白蛋白治疗无效患者，TIPS术后的GFR显著升高、HRS得以缓解。
根据类型合理防治肝硬化低钠血症
文章作者：上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科 徐玉敏 谢青
肝硬化（尤其在失代偿期）患者因体液稳态调节异常极易并发低钠血症，而后者是预测肝硬化预后的重要指标，特别是严重顽固性低钠血症患者的死亡率极高，应引起临床医师的高度重视。
分类与发生机制
分类
肝硬化低钠血症是指血清钠<135 mEq/L，可分为轻度（130~135 mEq/L）、中度（120~130 mEq/L）和重度（<120 mEq/L）。近半数肝硬化腹水患者的血钠水平低于正常。根据容量状态，肝硬化低钠血症可分为以下两类。
低容量性低钠
常因过度利尿使钠经肾脏或胃肠道排出，导致细胞外液丢失，表现为血容量减少伴低血钠，但无水肿、腹水及肾前性肾衰竭，部分患者可因血渗透压快速降低而出现肝性脑病。
稀释性低钠
多数表现为细胞外液和血容量增加伴腹水和水肿，属于高容量性低钠，因肾脏排水障碍而导致水、钠潴留不成比例，使血容量绝对值增加。相对于体循环中明显的血管扩张，有效血容量是下降的，导致交感神经系统兴奋，增加精氨酸血管加压素（AVP）分泌（图）。
图肝硬化稀释性低钠血症发生机制
发生机制
低钠血症发生原因包括：① 长期摄钠减少、低白蛋白、细胞外钠进入细胞内，可致低钠血症； ② 长期输入无钠葡萄糖液、原有抗利尿激素活性增加和水潴留，可导致稀释性低钠血症；③ 长期利尿、呕吐、腹泻或大量放腹水导致低容量性低钠； ④ 血液中有抑制Na+-K+-ATP酶活性的物质，钠泵不能将细胞内钠有效泵到细胞外，细胞内钠增加，而细胞外钠相对减少，这种稀释性低钠是全身能量衰竭的表现，即便使用高渗氯化钠也难以纠正； ⑤ 大量腹水可造成血钠相对减少。
肝硬化并发低钠血症的发生率较高，其主要原因为： ① 肝脏受损严重，体内高能磷酸键减少，导致Na+-K+-ATP酶功能障碍，从而减少了钠从细胞内的释放； ② 肝脏不能代谢醛固酮、抗利尿激素、心钠素、雌激素等，进而导致水潴留和稀释性低钠血症； ③ 快速大量放腹水、过度利尿、呕吐腹泻、长期限盐等，均可引起钠的大量丢失。
调节机制与临床表现
调节机制
血钠浓度是细胞外液渗透压的主要决定因素。细胞外液渗透压随血钠水平的升高而升高，水从细胞内移至细胞外，以维持细胞内外渗透压平衡，但这种移动可导致细胞的脱水固缩；相反，当发生低血钠时，水移到细胞内引起细胞水肿，这种情况对脑部影响最为明显，无机物和有机物从脑细胞中的协调丢失可有效调节脑容量。
预防脑水肿发生的有效性取决于低钠血症严重程度、血清钠浓度下降速度及机体适应性。当低钠血症被快速纠正后，大脑尚未充分适应已恢复正常的细胞外液渗透压，可导致“脱髓鞘综合征”。
低钠血症几乎总是发生于晚期肝衰竭患者，因此不能辨明哪些症状由低钠血症所引起。
临床表现
在没有基础肝病的患者中，低钠血症主要表现为与脑水肿有关的一系列神经系统症状，如头痛、定向力障碍、意识模糊、局灶性神经系统缺陷、癫痫甚至脑疝，其严重程度主要与细胞外液钠浓度和渗透压有关。决定症状严重度的最重要因素是血钠水平下降速度，而不是血钠水平的绝对下降值，因此急性低钠血症比慢性低钠血症的症状明显。
临床上很少见到伴有明显神经系统症状的患者，可能因为多数是慢性低钠血症患者，其大脑已逐渐适应了细胞外液的低渗状态。
除肝性脑病外，低钠血症也与肝硬化的其他并发症相关，并发症发生风险随血钠水平降低而增加。肝硬化伴细菌感染患者常并发低钠血症。多数肝硬化患者常发生与肾功能衰竭密切相关的低钠血症，预后较差。
值得注意的是，低钠血症患者多会发生肝肾综合征，原因不仅在于AVP水平升高，还因为肾小球滤过率显著下降以及近端肾小管钠重吸收增加。
若患者在肝移植前有低钠血症，则移植后的神经系统并发症发生可能性增加，而且还可能出现肾功能衰竭、感染、血制品用量增加、住院时间延长等；更重要的是，低钠血症可增加术后死亡率。
预防与治疗
预防注意事项
① 合理使用利尿剂，由于经腹膜回吸收的腹水量每日最多为930 ml，因此大量使用利尿剂不仅无助于腹水吸收，还会使有效血容量锐减和钠丢失；
② 合理限钠，若钠潴留不严重（每日尿钠量为10~15 mmol/L），则可摄入钠500~1000 mg/d（氯化钠1200~2400 mg/d），应注意的是，过度限钠会影响患者的食欲及营养状况。
按类型治疗
低容量性与高容量性（稀释性）低钠血症的治疗原则截然不同，前者应补充盐水以增加血浆容量，补钠时不要急于将血钠纠正到130 mmol/L以上，以防脱髓鞘现象。应用高渗氯化钠可激活Na+-K+-ATP酶，使K+泵入细胞内，因此要注意补钾。
相反，对高容量性低钠血症患者需要增加肾脏排水，以求循环水钠平衡，但不建议应用高渗氯化钠治疗。
普坦类药物 此类药物通过拮抗肾小管AVP分泌来促进水排泄。健康人接受普坦类药物后治疗后，尿钠量并无增加。目前托伐普坦（Tolvaptan）已被批准用于治疗肝硬化低钠血症。
SALT-1和SALT-2研究（多中心、随机对照设计）结果显示，在治疗最初4天和整个疗程的30天内， 托伐普坦组患者的血钠浓度显著高于对照组。在托伐普坦组中，轻、重度低钠血症患者的症状均得到显著改善；停用托伐普坦后，血钠浓度随之下降。
SALTWATER研究（SALT-1和SALT-2的延续性试验）主要观察了托伐普坦的安全性和持续用药的有效性。该研究纳入111例患者，以剂量渐增法嘱受试者者口服托伐普坦（15～60 mg，qd）。
平均随访701天结果显示，与托伐普坦相关的最常见不良反应包括尿频、口渴、疲劳、口干、烦渴和多尿症。6例患者因不良反应停药，1例患者因血钠水平>145 mmol/L而停药。在整个观察期间，平均血钠水平从基线130.8 mmol/L升至135 mmol/L。在因心力衰竭和抗利尿激素分泌异常综合征所致低钠血症患者中，托伐普坦的治疗有效性较高，而肝硬化腹水患者的血钠水平升高幅度较小。
总之，托伐普坦长期治疗可有效升高血钠水平，而且安全性良好。然而，托伐普坦作为一种纠正低钠血症的新药，在临床使用过程中还须医生密切监测血钠水平和相关不良反应。
肝硬化食管胃静脉曲张出血处理最新观点
文章作者：首都医科大学附属北京佑安医院肝病消化中心 丁惠国
肝静脉压力梯度越高肝硬化食管胃静脉曲张出血风险越大
肝硬化门脉高压症的病理生理及食管胃静脉曲张出血机制尚不清楚。门静脉压力的产生源自门静脉血流量和血管阻力。
研究显示，肝功能储备及肝静脉压力梯度（HVPG）是决定食管胃静脉曲张出血的重要因素。HVPG至少要达到10~12 mmHg（正常值为3~5 mmHg）才可能发生静脉曲张。HVPG降至12 mmHg以下或较基线值下降至少20%者 ，不仅静脉曲张出血复发的机会减小，腹水、肝性脑病和死亡发生风险亦减小（图）。HVPG＞20 mmHg患者的出血风险比为0.85，6周和1年时的静脉曲张出血死亡率分别为15%~20%和64%。
有学者认为，单次测量HVPG可判断代偿期和失代偿期肝硬化预后；重复测量可用于监测药物疗效和肝病进展情况。
急性食管胃静脉曲张出血的标准治疗方案
欧洲门静脉高压症研究协作组及美国肝病研究学会在“门静脉高压症指南或共识”中明确提出，对急性食管胃静脉曲张出血患者应采用标准治疗方案，对出血控制率＞80%。
监测与液体复苏治疗 监测生命体征及尿量，保持静脉通畅，以便快速补液和输血。根据出血程度确定扩容量及补液性质，以维持血液动力学稳定并使血红蛋白水平维持在70 g/L以上。若患者出现失血性休克，应尽快恢复血容量，但要谨慎，因为过度输血或输液可能导致持续出血或再出血；避免单纯使用氯化钠溶液进行补液。
血管活性药可快速降低门静脉压的药物包括以下两种等。
1. 血管加压素及其类似物，如垂体后叶素、特利加压素等。临床研究已证实静脉使用血管加压素的疗效——有效控制曲张静脉出血，但未能显著降低死亡率，且不良反应较多（如心脏及外周器官缺血等），不作为首选药物。
2. 生长抑素及其类似物，如十四肽生长抑素、八肽生长抑素类似物等，可有效降低门静脉压，显著提高出血控制率。多项研究证明，生长抑素及其类似物控制急性食管胃静脉曲张出血成功率＞85%。生长抑素还可有效预防内镜治疗后HVPG升高，提高内镜治疗成功率。研究表明，特利加压素辅助内镜治疗与生长抑素及其类似物疗效相似。
抗生素
荟萃分析表明，预防性使用抗生素可减少早期再出血、预防感染并提高生存率。因此，肝硬化急性静脉曲张出血者应短期使用抗生素（如喹诺酮类或头孢类）。
内镜微创治疗
旨在控制急性食管胃静脉曲张出血，尽可能使静脉曲张消失或减轻，以防再出血。内镜治疗包括内镜下曲张静脉套扎术（EVL）、硬化剂或组织黏合剂注射等一线疗法。血管活性药物辅助内镜治疗是目前治疗急性静脉曲张出血的主要方法，可提高止血成功率并降低死亡率。
研究表明，在活动性食管胃静脉曲张出血时，应首选药物或药物辅助内镜下治疗。 此外，EVL联合硬化剂治疗有一定优势——并发症少、静脉曲张根除率高、再出血率低。
食管胃静脉曲张出血的预防
一级预防
目的是防止曲张静脉形成和进展，预防中、重度曲张静脉出血，防止并发症，提高患者生存率。
不同程度静脉曲张的处理措施 由于非选择性β受体阻滞剂不能阻止静脉曲张形成、发展，而且可能导致严重不良反应，不建议用于无静脉曲张者。代偿期肝硬化患者应每2年接受1次胃镜检查，失代偿期肝硬化患者应每年接受检查1次。
对轻度静脉曲张者而言，若出血风险较大（Child-Pugh B、C级），建议使用盐酸普萘洛尔预防首次出血；若出血风险不大，不建议使用非选择性β受体阻滞剂。
对出血风险较大的中、重度静脉曲张患者，建议使用非选择性β受体阻滞剂或EVL预防首次静脉曲张出血；若出血风险不大，可单纯使用非选择性β受体阻滞剂，但应每年行1次胃镜检查。
病因治疗 有效抗病毒治疗可减少乙肝肝硬化相关并发症，病因治疗应被重视。
二级预防
急性静脉曲张出血停止后，患者再次出血和死亡风险较大。未经预防治疗患者在1~2年间的平均出血复发率和死亡率分别为60%和33%。因此，二级预防非常重要。
对未接受一级预防治疗者，可将非选择性β受体阻滞剂、EVL、硬化剂或药物辅助内镜下治疗作为标准二级预防方法；对已接受非选择性β受体阻滞剂进行一级预防者，建议二级预防联合EVL和（或）硬化剂治疗，一般在首次静脉曲张出血1周后开始二级预防。
荟萃分析显示，盐酸普萘洛尔与EVL均可减少再出血、提高生存率、疗效相似；前者联合EVL的效果优于单纯EVL，是静脉曲张出血二级预防的最佳选择。
肝硬化Child-Pugh（肝功能分级标准）A、B级患者，若对盐酸普萘洛尔反应差或基础心率慢，可联用血管扩张药。盐酸普萘洛尔用于Child-Pugh C级患者，可因减少肝动脉及门静脉血流量而加重肝损伤，从而增加死亡率。
近期研究显示，长效生长抑素类似物可有效降低HVPG，或可试用于二级预防。由于部分肝硬化门静脉高压患者对单药治疗无反应，故须联合用药。
TIPS与外科手术
标准二级预防治疗失败者可采用经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）。美国一项研究表明，TIPS术后1~2年的出血复发率低于内镜治疗，但肝性脑病发生率较高，总体生存率未获改善。分流术在降低首次出血风险方面非常有效，但肝性脑病发生率显著升高，死亡率也随之增加。因此，分流术（包括TIPS）不适合作为预防首次出血的措施。
肝功能Child-Pugh A、B级且伴有中、重度静脉曲张者，可接受门-奇静脉断流术（包括脾切除术）来预防再出血。理论上来说，肝移植是治疗终末期肝病的最有效手段。
预后评估
病因与预后 肝炎后肝硬化较非肝炎后肝硬化预后差；以肝实质损害为主的肝硬化预后，比以间质损害为主的肝硬化预后差。
肝脏贮备功能与预后 肝衰竭是门静脉高压患者常见死因。20多年来，人们在Child-Pugh分级 基础上，探索通过测定肝细胞功能、门静脉和体循环系统的血液动力学和肝脏体积，判断肝脏储备功能和肝病严重程度。
国外研究发现，肝硬化Child A、B、C级患者的1年死亡率分别为3%、21%和56%；5年死亡率分别为9%、53%、83%。
肝细胞功能评价是近年来较被公认和常用的评价指标，包括半乳糖清除能力（GEC）、吲哚菁绿清除能力和氨基比林呼吸试验（ABT）。
对于肝硬化和慢性活动性肝炎，GEC和ABT与肝脏病变的组织学检查有很好的一致性，ABT是判断肝病患者手术风险的重要指标。
2000年，研究者首先用终末期肝病模型预测TIPS术后患者的死亡率，并证实该模型可预测终末期肝病患者的死亡率及生存时间。
肝硬化并发症与预后 HVPG与肝硬化并发症的发生及预后直接相关。因此，无创测定HVPG及优化非手术治疗，可进一步降低患者死亡率，同时也是今后重要的研究方向。
