【病历介绍】
患者女性，55岁。因“间断乏力5年，加重伴纳差、尿黄3个月”就诊。5年前患者劳累后间断出现乏力，休息后可缓解，偶有鼻衄、牙龈出血，可自行缓解，未治疗。3个月前劳累后出现明显乏力、纳差、尿黄呈茶色，并间断出现午后低热，最高为38℃，可自行缓解。在当地医院检查乙肝表面抗原（HBsAg）阴性，生化检查血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）为730 U/L、总蛋白（TP）为81.7 g/L、白蛋白（ALB）为33.4 g/L、总胆红素（TBIL）为55.67 μmol/L、直接胆红素（DBIL）为29.7 μmol/L。B超显示肝脏光点略粗，给予保肝、降酶药治疗，转氨酶下降，乏力稍有好转，但逐渐出现尿少、浮肿。血常规白细胞（WBC）为2.4×109/L，血红蛋白（HGB）为123 g/L，血小板（PLT）为45×109/L。在我院接受骨髓穿刺检查提示增生性贫血，抗甲型肝炎病毒（HAV）免疫球蛋白（IgM）阴性，HBsAg、抗HBs、HBeAg、抗HBe、抗HBc均阴性，丙型肝炎病毒（HCV）RNA阴性，抗核抗体（ANA）为1∶160阳性，抗线粒体抗体（AMA）为1∶ 40阳性，生化检查ALT为325 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）为417 U/L，TP为95.5 g/L，ALB为33.5 g/L，TBIL为46.5 μmol/L，DBIL为31.8 μmol/L，γ谷氨酰转肽酶（GGT）为195 U/L，碱性磷酸酶（ALP）为149 U/L。B超显示肝脏弥漫性病变，脾大，故以“转氨酶升高待查，自身免疫性疾病？”收入院。患者自发病以来间断关节痛，主要为膝、肘、肩关节，伴有指间关节晨僵；口干，无明显眼干，近3个月来间断出现颊部红斑、皮肤瘙痒。无腹痛、陶土样大便、呕血、黑便，无光过敏现象。近期精神欠佳，食欲差，尿量较前减少，大便每天1次，为黄色软便。近期体重无明显改变。
患者间断关节肿痛病史40年，主要为膝、肘、肩关节，未予治疗，可自行缓解，右肘关节外展畸形5年，活动范围受限；双手掌指、指间关节晨僵5年，一直未予诊治。1年前因“胆结石”于当地医院行腹腔镜胆囊切除术，无输血史。
入院查体：神志清楚，无明显肝病面容，颊部红斑，双侧对称，巩膜轻度黄染。未见肝掌、蜘蛛痣。口腔多个龋齿，部分脱落。肝肋下、剑下未触及，脾脏肋下未及,右上腹压痛，无反跳痛、肌紧张，墨菲征阴性，肝区无叩痛，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。右肘关节外展畸形，活动范围受限。
入院后检查：血常规WBC为1.79×109/L、HGB为92.2 g/L、PLT为 34.2×109/L。凝血分析凝血酶原活动度（PTA）为37%、纤维蛋白（FIB）为128 mg/dl。生化：ALT为306 U/L、AST为575 U/L、TP 为81.5 g/L、ALB为24.3 g/L、ALP为124 U/L、GGT为188 U/L、TBIL为43.6 μmol/L、DBIL为29.6 μmol/L、葡萄糖（GLU）为4.01 mmol/L、血清肌酐（CRE）为64 μmol/L、胆固醇（TCH） 为2.18 mmol/L、甘油三酯（TG）为0.74 mmol/L。甲状腺指标检查结果游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）为3.3 pmol/L，游离四碘甲状腺原氨酸（FT4）为8.75 pmol/L，低于正常，促甲状腺激素（TSH）为 11.54 μIU/ml，高于正常，三碘甲状腺原氨酸（T3）、四碘甲状腺原氨酸（T4）正常。B超显示肝硬化、脾大、少量腹水。
入院后给予限水、甘草酸二铵150 ml/d静点、硫普罗宁0.2 g/d静点、茵栀黄口服液1支tid、熊去氧胆酸250 mg tid、复方盐酸阿米洛利片25 mg Qd等保肝、降酶、退黄、利尿、对症等治疗。患者转氨酶仍继续升高，且患者血象三系进行性下降，伴有发热，甲状腺功能异常，给予补充血浆、ALB、糖皮质激素、保肝、降酶、补充甲状腺素、改善肝脏微循环、利尿、对症等治疗5天，患者腹水消退，发热缓解，WBC、PLT、血色素回升，PTA回升，转氨酶及胆红素下降，治疗有效。
【难点追踪】
进一步检查结果： ALP检查显示升高1倍以上、GGT升高多在3倍以上，C反应蛋白、RF、IgA升高，补体（C3、C4）降低，IgG为38 g/L（升高2倍以上），IgM为5.67 g/L（升高2倍以上），dsDNA阴性，AMA-M2阳性，抗SSB阳性，抗SSA可疑，抗核糖核蛋白（RNP）抗体阳性，ANA为1∶40斑点型，抗平滑肌（Sm）抗体阴性，抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性，抗人球蛋白（Coombs）试验阳性。
腹部CT显示肝脏密度稍减低，脾大、门脉高压，胆囊切除术后改变，胆囊窝区少许积液，左肾小囊肿，腹主动脉旁多发小淋巴结。眼科会诊泪液分泌（Schirmer）试验阳性，提示“干眼症”诊断。
患者乏力症状5年，化验AMA-M2阳性，ALP升高，GGT多升高3倍以上，故考虑PBC诊断明确；但患者转氨酶升高显著，不能除外AIH可能。
患者于入院后10天接受肝穿刺检查，病理检查结果显示肝小叶结构紊乱，假小叶形成，汇管区呈纤维性扩大，其内大量混和炎性细胞浸润，其内杂以浆细胞及嗜酸粒细胞，小胆管增生，少数损伤，易见小叶融合性纤维间隔形成，易见界面损伤；小叶内中央区周围纤维组织增生，少量炎性细胞浸润；肝细胞水样变性及嗜酸性颗粒变，轻度脂肪变性，少见灶性炎及窦周炎，易见窦周纤维组织增生。符合肝硬化（活动期），考虑由AIH及药物性肝损伤（慢性）复合作用所致，未见PBC组织学证据。
进一步治疗 继续给予泼尼松龙30 mg Qd，同时给予熊去氧胆酸250 mg tid以及保肝、降酶、支持、对症等。患者转氨酶及胆红素明显下降，ALB回升近正常，GGT、ALP下降，PTA恢复正常，血象三系明显升高。
入院12天后化验结果WBC为5.48×109/L、HGB为118 g/L、PLT为60.2×109/L。生化检查ALT为59 U/L、AST为35 U/L、TP为98.7 g/L、ALB为34.1 g/L、ALP为128 U/L、GGT为138 U/L、TBIL为37.1 μmol/L、DBIL为22.3 μmol/L。凝血分析PTA为75%、FIB为209 mg/dl。
继续泼尼松龙30 mg/d、熊去氧胆酸750 mg/d为主的治疗，复查ALT、AST、TBIL、GGT、ALP正常，PTA正常，WBC、HGB、PLT稳定，ANA阴性，血沉、IgG、IgA、IgM较前下降，C3、C4回升，疗效显著，予以出院。出院后继续泼尼松龙30 mg Qd，法莫替丁20 mg Bid，熊去氧胆酸250 mg Tid，左旋甲状腺素钠50 μg Qd，复方益肝灵84 mg Tid，阿米洛利1片 Qd，进行免疫抑制以及抑酸、补钙、免疫调节、补充甲状腺素、保肝、利尿等治疗。
患者因泼尼松龙30 mg Qd治疗3个半月时出现继发性糖尿病再次入院，给予胰岛素降糖治疗，同时泼尼松龙缓慢减量，最后于泼尼松龙应用半年后减量至10 mg Qd口服维持治疗至今；期间曾加用硫唑嘌呤口服，因骨髓抑制副作用停用；住院期间已停用胰岛素，血糖维持正常。
目前仍继续泼尼松龙10 mg Qd，法莫替丁20 mg Bid，熊去氧胆酸250 mg Tid，左甲状腺素钠 50 μg Qd，复方益肝灵84 mg Tid。间断门诊复诊，ALT、AST、TBIL、DBIL、ALB、GGT、ALP基本维持在正常，WBC、HGB维持正常，PLT为50×109/L左右。一般情况良好。
最后诊断 自身免疫性肝炎（AIH）－原发性胆汁性肝硬化（PBC）重叠综合征。
⒈ 自身免疫性肝炎，重型
腹水、低蛋白血症、低钾血症
⒉ 原发性胆汁性肝硬化
门脉高压、脾大、脾功能亢进
⒊ 甲状腺功能减退
⒋ 溶血性贫血
⒌ 左肾囊肿
⒍ 胆囊切除术后
来源 作者 北京大学人民医院肝病科 北京大学肝病研究所 房继莲 于浩 王豪 魏来 来源：中国医学论坛报
分析与讨论
本患者入院前病史较为复杂，有非特异性症状如乏力、纳差，有皮肤瘙痒，转氨酶升高、黄疸等肝脏损害表现，有发热、关节痛、颊部红斑、口干、自身抗体阳性等自身免疫性疾病表现，有血液系统三系下降。似乎头绪繁多，无从下手，但其转氨酶升高已3个月，说明肝脏损害是明确的。那我们就从能导致转氨酶升高的疾病着手，逐一展开，从而找出能覆盖患者所有异常表现的诊断。
1.转氨酶升高原因分析
导致转氨酶升高的疾病有很多，包括病毒性肝炎、自身免疫性疾病、酒精性肝损害、药物性肝损害、非酒精性脂肪性肝炎等。如果结合患者入院前的一些表现如关节肿痛病史近40年，近5年出现口干、晨僵、乏力、纳差，近3个月出现皮肤瘙痒、黄疸、颊部红斑，同时转氨酶、胆红素、转肽酶升高，自身抗体阳性，病毒性肝炎指标阴性，患者又为女性，那么我们就不难将转氨酶升高的原因锁定在自身免疫性疾病这一范畴。
根据患者女性，有乏力、黄疸、皮肤瘙痒、口干，干眼症Schirmer试验阳性，TBIL升高以DBIL升高为主， ALP升高，GGT升高（升高3倍以上，最高时近5倍），AMA-M2阳性，IgM 升高2倍以上，根据PBC诊断标准，即使无肝穿刺结果，也支持PBC诊断。
但PBC这种疾病本质是以小叶间非化脓性破坏性胆管炎为基本病变，而肝细胞损伤不重，化验以ALP、GGT、TBIL、IgM升高为主，ALT、AST正常或轻度升高，这与本患者转氨酶ALT及AST均升高5倍正常值以上、IgG升高2倍以上不符，提示本患者除PBC诊断外，可能同时合并AIH的可能（即AIH-PBC重叠综合征）。
2.应鉴别的疾病
血液系统疾病 本患者另一突出表现为PLT、WBC进行性下降，应对此进行鉴别。因患者骨穿刺排除骨髓恶性肿瘤及增生低下，也就排除了血液恶性肿瘤及再障，结合患者自身抗体阳性，考虑免疫性三系减少可能，经激素治疗后三系均明显恢复，进一步支持免疫性破坏。
系统性红斑狼疮 患者有关节肿痛病史、颊部红斑、血液系统异常（溶血性贫血、WBC及PLT减少）、ANA阳性，应考虑SLE诊断。但患者颊部红斑非蝶形和盘状红斑，无鳞屑，关节痛常伴有红肿，伴有肘关节畸形，不符合SLE的特征性红斑及非侵蚀性关节炎，且抗dsDNA、抗Sm阴性，根据SLE诊断标准，患者尚不能诊断SLE。
干燥综合征 患者有明显口干，Schirmer试验阳性，有关节痛，抗SSA可疑，抗SSB阳性，抗RNP阳性，ANA阳性，应鉴别干燥综合征诊断。但根据2002年干燥综合征的国际分类（诊断）标准，应进行唇黏膜活检、唾液腺流率、唾液腺放射性核素、腮腺造影等检查，但遗憾的是本患者未进行上述检查，故不能应用此诊断标准排除。但干燥综合征一般预后较好，本患者病情重，AMA-M2阳性，进展为肝硬化、重型肝炎，考虑为AIH－PBC重叠综合征而非干燥综合征所致。
来源：中国医学论坛报
3.小结
本例结合患者的病史、检查，初步考虑自身免疫性疾病。自身免疫性疾病为一类疾病，分为明确的自身免疫性疾病[如干燥综合征、系统性红斑狼疮（SLE）]继发肝损害和自身免疫性肝病[包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）]后经入院后进一步查及肝组织活检得以确诊。本例资料提示不管患者临床表现多么复杂，临床医生只要思路正确，就能化繁为简，一切问题便可迎刃而解。
