无症状高尿酸血症的“来龙去脉”

　　由于嘌呤代谢异常引起血中尿酸含量增高，称为高尿酸血症（HUA）。近年来，随着生活水平的提高、生活方式及饮食结构的改变，特别是富含蛋白质和嘌呤食物摄入的增加，我国无症状高尿酸血症的患病人数直线上升，且发病渐呈年轻化趋势。以往认为，长期高尿酸血症仅引起痛风性关节炎、尿路结石、肾功能异常等；然而，越来越多的研究表明，高尿酸血症与高血压、左心室肥厚、胰岛素抵抗、肥胖、高脂血症、糖耐量异常（IGT）等有密切关系，是加重动脉粥样硬化，促进心、脑血管疾病发生、进展的重要因素 ，同时也诱发和加重肾脏损害。本期专题将介绍高尿酸血症的概念、发病原因、与其他相关疾病的关系以及治疗方面的内容。

　　病例介绍

　　病史 患者男性，45岁，主因发作性腹痛伴腰部不适，血尿1小时，于急诊就诊。患者既往有高血压病史2年，平素口服“北京降压0号”控制血压；高甘油三酯血症3年；否认糖尿病史。

　　查体 急性痛苦病容，血压170/90 mmHg，心率88次/分。听诊心、肺无明显阳性体征；腹软，腹部无明显压痛及反跳痛；左侧肾区叩痛阳性。

　　辅助检查 血常规示白细胞11.2×109/L；尿液潜血（+++），红细胞满视野，尿蛋白（+）；血尿酸620 μmol/L；血清肌酐（SCr）为80.6 μmol/L；血尿素氮（BUN）为11 mmol/L。泌尿系超声检查示左肾及左侧输尿管可疑结石；腹部X线片示左侧输尿管结石。

　　初步诊断 高尿酸血症；泌尿系结石；高血压病。

　　问题

　　该患者高血压、血脂异常及泌尿系结石病史与高尿酸血症是否相关？如何尽早发现并治疗高尿酸血症？

“潜伏”在无症状高尿酸血症背后的疾病

作者：山西医学科学院山西大医院全科医学科 冯玫 来源：中国医学论坛报 日期：2013-05-23

　　高尿酸血症与高脂血症

　　高尿酸血症与高脂血症的相互作用

　　血脂各项指标异常是心血管疾病的高危因素。

　　血尿酸对血脂的影响 动物研究观察到，人工形成高尿酸血症鼠的血甘油三酯水平明显高于血尿酸水平正常鼠，提示尿酸对血甘油三酯代谢有一定影响。

　　临床试验表明，当高血压患者伴有高尿酸血症时，其脂肪酶的活性明显降低，可导致血总胆固醇、甘油三酯均明显增高。

　　血脂对血尿酸的影响 血脂升高易致体内酮体增多，抑制肾脏排泄尿酸功能，从而使其排泄减少；摄入过多脂质导致体内脂代谢紊乱，造成肾小球微动脉病变而狭窄，使肾脏对尿酸的清除率下降，导致体内尿酸水平增高；此外，高脂血症亦可引起肾动脉硬化，使肾血流减少，进而导致肾对尿酸盐排泄障碍，引起高尿酸血症。

　　黄嘌呤氧化酶的调节作用 尽管黄嘌呤氧化酶是嘌呤氧化代谢的关键酶，但新近研究发现，黄嘌呤氧化酶也是调节尿酸和脂肪生成的重要酶。血脂水平可能由于该酶活性增强而促进前脂肪细胞的分化而升高。

　　动物研究还发现，单纯尿酸负荷对黄嘌呤氧化酶活性的影响并不明显，这可能与小鼠尿酸易被尿酸酶降解而排泄、高尿酸血症维持时间不长，刺激不足有关，而脂负荷小鼠的黄嘌呤氧化酶活性却明显升高。

高尿酸血症与代谢综合征的相互作用

　　高甘油三酯血症是代谢综合征的重要组成部分，而后者常伴有高尿酸血症。

　　动物研究发现，与正常小鼠相比，糖尿病小鼠尿酸升高，且接受复合负荷的糖尿病小鼠血尿酸水平明显高于单纯脂负荷或尿酸负荷者，说明血尿酸水平和血脂水平均可导致本已紊乱的代谢进一步恶化。

　　同时，无论在正常小鼠或是糖尿病小鼠，单纯高尿酸负荷均具有抑制甘油三酯升高的倾向；但是复合负荷却使糖尿病小鼠甘油三酯水平进一步升高。这提示尿酸对脂质代谢的影响不是简单的相互制约或者相互促进，而可能会因尿酸、血脂水平及机体所处的病理状态而改变，在不同的环境下可产生不同的调节作用

　　总之，尿酸是脂质代谢的重要调节物质，但尿酸与脂质的始动作用以及降低尿酸水平对相关代谢性疾病的保护作用尚待继续探讨。

高尿酸血症与高血压

　　高血压和高尿酸血症（HUA）相关性的研究历史

　　1879 年，穆罕默德（Mohamed）首次提出血尿酸参与高血压的发生与发展；1889 年，黑格（Haig）提出低嘌呤饮食可作为预防高血压的手段；1990年之后的多个心血管流行病学研究一致证实，血尿酸是高血压发病的独立危险因素，血尿酸水平每增加59.5 μmol/L，高血压发病相对风险增加 25％。

　　近年来的研究表明，原发性高血压患者的血尿酸水平常常高于血压正常者，约20%的高血压患者伴有高尿酸血症；美国一项前瞻性研究表明，原发性高血压发病率随基础血尿酸水平增加而升高。

　　由此可见，尿酸水平是高血压发病及长期血压变化的独立预测因素。

　　高尿酸血症如何导致高血压

　　高尿酸血症引起高血压的机制目前仍然未十分明确，考虑与以下机制有关：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活、胰岛素抵抗以及免疫炎性反应。

　　RAAS激活 有动物研究提示，大鼠轻度血尿酸升高可导致高血压的发生和肾脏的损害，这可能与同时伴随的RAAS兴奋和神经型一氧化氮合酶表达下调有关；而由此引起的血压升高，可以通过降低尿酸水平得以逆转。这一结果同时支持了尿酸可以直接激活肾脏RAAS的假说。

　　胰岛素抵抗 高胰岛素血症导致肾脏血流减少、尿酸清除率下降而引起高尿酸血症；另外，胰岛素能促进肾脏对尿酸的重吸收，从而导致患者血尿酸升高。

　　免疫炎性反应 C反应蛋白（CRP）升高是心血管疾病最强有力的独立预测因子，CRP除作为炎性标志物之外，还可能参与尿酸诱导的血管重构效应。

　　高血压如何导致高尿酸血症

　　高血压造成的微血管病变可导致组织缺氧，使血乳酸水平增高，可竞争抑制肾近曲小管尿酸的排泄，导致血中尿酸增多；同时高血压亦可造成肾脏的微血管病变，而使肾脏清除尿酸减少、尿酸形成过程中的底物（腺嘌呤、次黄嘌呤）以及催化酶增加，从而使尿酸产生增多。

妊娠高血压与高尿酸血症

　　妊娠高血压（妊高症）患者血尿酸水平升高的机制与高血压患者类似。

　　各期妊高症患者与同期正常妊娠妇女血尿酸含量的差异具有统计学意义，且随着妊高症的加重，血尿酸含量逐渐增高；其浓度逐渐升高可作为妊高症严重程度的预测指标。

　　因此，动态检测血清尿酸对了解妊高症的严重程度及其病理生理变化具有重要作用。

　　高血压合并高尿酸血症的治疗

　　对高血压并发高尿酸血症者，必须在降压治疗的同时注意血尿酸水平，特别是联合使用利尿剂时，必要时可选用兼具降压和降尿酸的血管紧张素受体拮抗剂（ARB）。

高尿酸血症与肾脏疾病

　　肾功能对尿酸代谢的影响

　　尿酸经肾脏排泄机制 肾脏排泄尿酸由肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后的再次重吸收4个系统调节（图）。

　　有机酸对尿酸代谢的影响 一些有机酸，例如乳酸、酮酸等的排泄增多会阻碍尿酸盐的运转，使尿酸盐浓度升高；而丙磺酸及碳酸盐能降低尿酸。

　　机体酸碱度对尿酸代谢的影响 当体内pH<5.5或脱水时可引起尿酸盐沉积在肾小管间质部位，引起尿酸性肾病，也可在远端小管和集合管中形成结石而阻塞尿道，晚期还可导致肾间质纤维化和肾脏萎缩。

　　继发性高尿酸血症主要与肾脏病变相关 尿酸的排泄量不仅与体内尿酸产生的量相关，更取决于肾脏重吸收与分泌之差。

　　因此，当肾小球滤过功能受损、肾小管分泌尿酸不足或者尿酸的净重吸收增加时，均可导致血尿酸水平增加。

　　高尿酸对肾脏的损害

　　人们通常认为高尿酸血症可以引起肾结石等疾病，却常忽视了其引发的其他肾脏疾病。

　　急性尿酸性肾病 通常可以找到引起高尿酸血症的病因。多数患者于短期内大量尿酸产生，且其在酸性环境中形成尿酸结晶，阻塞肾小管导致急性肾衰竭（临床最常见的是肿瘤患者化疗、放疗过程中造成大量细胞受损）；少数则因药物导致的急性间质性肾炎致使肾功能受损。这两种原因引起的肾损害多为一过性，经治疗，肾功能仍能恢复。

　　慢性高尿酸血症性肾损害 常常包括合并存在多种疾病的慢性尿酸性肾病、结石梗阻、感染和药物相关性肾损害，这些患者临床常有痛风或痛风性关节炎发作，存在肾小管间质受损的临床表现（多尿、夜尿）和实验室检查证据（白细胞尿、低比重尿、尿浓缩功能下降、肾小管性蛋白尿），晚期出现高血压、肾小球滤过率下降，甚至蛋白尿等，此时常须与其他慢性肾脏病引起的高尿酸血症相鉴别。

　高尿酸血症与糖尿病

　　血糖对尿酸的影响

　　蔗糖由葡萄糖和果糖组成，其中，葡萄糖参与嘌呤的合成，而果糖和麦芽糖能增加腺嘌呤核苷酸分解，从而增加血尿酸水平。

　　2型糖尿病导致的高尿酸血症以尿酸排泄能力减退为主，其主要机制是：① 胰岛素能促进肾脏对尿酸的重吸收，而高胰岛素血症会使肾脏排泄尿酸减少，导致血尿酸增高；② 糖尿病患者黄嘌呤氧化酶活性增加，加速次黄嘌呤代谢为尿酸；③ 糖尿病肾病、高血压、肾动脉硬化等致肾功能减退或肾小管缺血、缺氧，这可导致肾小管排泄尿酸的能力减退。

　　糖尿病高尿酸血症 研究表明，2型糖尿病患者血尿酸水平显著高于非糖尿病患者组，而高尿酸血症主要发生于2型糖尿病以下情况时：① 早期阶段，胰岛素抵抗和高胰岛素血症比较显著而血糖尚未明显升高；② 血糖得到较好的控制但存在肾脏排泄尿酸的能力减弱；③ 严重的糖尿病肾病、肾功能不全引起继发性高尿酸血症。

　　血糖过高反而可致低尿酸 2型糖尿病患者的血尿酸水平也受血糖和尿糖的影响，如果尿糖显著增高，肾小管对葡萄糖的重吸收增加，会竞争性抑制尿酸重吸收，这反而可使尿酸水平下降。因此，血糖、尿糖明显增高的2型糖尿病患者主要表现反而为低尿酸血症。

　　高尿酸血症对糖尿病发生的影响

　　研究发现，长期高尿酸血症可破坏胰腺β细胞功能，从而诱发糖耐量异常（IGT）和糖尿病。高尿酸血症组糖尿病的发生率显著高于正常血尿酸组。

　　高尿酸血症与心血管疾病

　　高尿酸血症常与传统的心血管危险因素高血压、2 型糖尿病等伴发，因此长期以来其仅仅被认为是代谢异常的一种标记。

　　近20 年来，10余项大规模前瞻性临床研究分析了超过10万例的观察对象，证实高尿酸血症是心血管疾病的独立危险因素；但是尚无循证医学证据显示降低血尿酸可降低心血管事件风险，因此，指南并未把高尿酸血症列为心血管疾病的独立危险因素。

高尿酸血症与心血管事件相关性

　　高尿酸血症与女性的心血管病死亡率明显相关，但在男性中则无明显相关性；而尿酸与总死亡率的相关性则无性别差异。有研究发现，高尿酸水平与心脏事件死亡率及非致死性心肌梗死相关；另有研究表明，血尿酸水平与急性或亚急性大血管病变的预后关系密切。

　　流行病学资料表明，高尿酸血症是心血管疾病恶化及其病死率增加的危险因素；有些研究者却认为，高尿酸血症与非高尿酸血症人群相比，并存高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常等这些心血管危险因素的比例较高，这些危险因素对尿酸与冠心病关系的研究结果都有影响，但是在经过校正上述混杂因素的影响之后，多数研究仍然得出结论，认为尿酸是冠心病的独立危险因素。

　　高尿酸血症与动脉粥样硬化

　　大多数临床研究和流行病学调查都证实了血尿酸水平与颈动脉粥样硬化、冠状动脉硬化性心脏病等大血管疾病的发生密切相关。研究发现，血尿酸水平与颈动脉内膜增厚有显著相关性，这种相关性独立于血压、血糖、血脂、吸烟、血肌酐水平和利尿剂应用等因素 ；此外，关于肥胖儿童的研究也表明血尿酸水平与动脉内膜中层增厚明显相关。

　　防治心血管疾病新途径

　　鉴于高尿酸血症与血管、心脏、肾脏疾病的不良预后密切相关，降低血尿酸的治疗有望成为一种心血管疾病防治的新途径。