精神分裂症是一种严重的慢性疾病，需要终生服药。对于这些病人，疾病很难控制，甚至是高效药物如氯氮平，也无能为力，这些病人非常需要更为有效的治疗药物。与其它抗精神病药物相比，氯氮平对多巴胺的阻断作用更小，在氯氮平基础上加用更高效能的多巴胺阻断药，如利培酮，可能会取得更佳疗效。三项随机对照试验研究中，在氯氮平基础上加用利培酮，来治疗单用氯氮平疗效不佳的患者，来确定这一策略是否有效。在本期杂志中，Honer等报道了由Stanley医学研究协会所支持的试验结果，恰好回答了这一问题。此研究的研究人员未发现增加利培酮有任何益处，而发现用利培酮治疗的病人中，在工作记忆方面出现轻度恶化。相反地，两项以前由企业赞助的试验显示，增加利培酮具有明显的益处。怎样解释这些相互矛盾的结果呢？ 

尽管这三项试验均设计良好，但它们之间具有明显的差异。Honer及其同事们应用平均2.8 mg/天的利培酮，而其它显示阳性结果的两项试验的研究人员，应用显著更高的剂量（4.3—5.1 mg/天）。在Honer的研究中使用的剂量可能太低，而不能获得效果。以前的研究显示，2 mg/天的利培酮可产生用4mg/天或更高剂量50%的益处。另外，这两项显示阳性结果的试验，包含了比Honer研究中严重程度更轻的精神分裂症患者（例如，PANSS分更低）。Honer的试验可能更集中于那些程度更重而对于增加药物不会产生什么变化的患者。但无论如何，Honer的试验应认真对待，对治疗难治性精神分裂症患者，应用增加药物治疗的疗效，这项阴性结果提出了明确的怀疑。既然这些研究存在着相互矛盾的结果，这就需要更多的企业资助的和独立资金来源的试验研究。

如同增加药物疗法的这些试验一样，以前的关于评估治疗精神分裂症患者的初始抗精神病药物试验，也具有不一致的结果。一项荟萃分析，大多为企业资助的随机对照试验，显示第二代（如非典型的）抗精神病药物氯氮平、奥氮平、利培酮和阿米舒必利，比第一代（典型的）抗精神病药物更为有效。氯氮平在第二代抗精神病药物中效果最好，有些第二代药物（喹硫平、寿廷多和阿立哌唑）并不比对照剂更为有效。 干预有效性的大型临床抗精神病药试验（CATIE），是由美国国立精神卫生研究所发起的，显示根据初期终点，即停药的时间，奥氮平优于其它第二代药物（喹硫平、齐拉西酮和利培酮）及第一代药物（奋乃静）。CATIE试验中的许多患者服用利培酮3mg/天，或齐拉西酮80 mg/天，对于这些病人来说这一剂量可能太低，迟发性运动障碍患者对治疗更具抵抗性，并未随机安排接受奋乃静治疗。

在对精神分裂症患者选用治疗方法时，考虑药物副反应和费用是很重要的（表1）。用高效第二代药物氯氮平，大约1%的病人会出现潜在的致死性粒细胞缺乏症，但死亡风险通过每周复查血小板计数，如计数异常应立即停药，可有效地消除。许多第一代药物，可引起严重锥体外系副作用及迟发性运动障碍。第一代药物氟哌啶醇在治疗精神分裂症初期，会导致体重增加10%，以及那些后来用第二代非典型抗精神病药治疗时，会有5-10%的额外体重增加。通常地，体重增加在头一个月内增长迅速，数月后稳定于一个水平。在3-6周时早期体重增加，对总体重增加具有高度预测性；持续的体重增加可通过执行体重控制计划或更换药物来加以避免。第一代药物比第二代药物便宜得多。但是，第二代药物阿米舒必利的仿制药剂型在美国以外的地区被广泛使用，而利培酮的仿制药剂型不久也会被广泛使用。

表1 抗精神病药物的效能、副作用和费用
（1）效能：评定为1--4分，分数越高表示效能越高。
（2）副作用：评定为0—4分，0分表示副作用几乎没有，4分表示副作用非常严重。
（3）第一代抗精神病药物在初始治疗精神分裂症病人时，导致体重增加大约10%。用第二代抗精神病药，治疗首发精神分裂症，本项列出体重增加序列。体重增加在病人之间差异很大。
（4）每天剂量为获得充分疗效的最低剂量。平均约为1.2倍最低充分疗效剂量，因为有些病人需要更高的剂量。
（5）费用：为30天内平均剂量的总花费。阿米舒必利在美国未被销售。
（6）粒细胞缺乏症可出现于服用氯氮平患者中。

对首发精神分裂症的早期诊断和治疗，相当重要，可阻止或延迟其变得更为严重，并有必要考虑采取加服药物治疗。30年来，我们已经知道延迟用抗精神病药物进行初始治疗，会增加随后5年的住院率。遗憾的是，虽经抗精神病药物治疗，精神分裂症相关的病理变化（脑组织缺失和脑室扩大），仍在不断进行性改变。在随机对照试验中，有限的证据表明奥氮平（或许以及其它第二代药物）可延缓这一进程。首发精神分裂症的迅速诊断和治疗，在阻止疾病进展、维持家庭联系和防止体重增加方面非常重要。

在增加一种第二代药物治疗与用初始抗精神病药物治疗之间的一个非常重要的差异是，此种第二代药物可试用和停用，但初始药物通常需要病人一生服用。停服抗精神病药物的病人，大约有每月10%的复发率，直至最后几乎所有患者复发。在用多种药物治疗的试验中，（如其它抗精神病药物、心境稳定剂或抗抑郁剂），已经见到有效性的线索，但并没有确切的证据。仔细评估其效能，并认定此种药物并无益处，应被停用，这对决定开始加用第二代药物或换用初始药物最为重要。

我推荐要尽可能达到完全缓解程度，切记有成效的终点需要个体化对待，因为这可能从最轻微改善到完全缓解差异很大。对于某些病例，必须尝试用多种第二代抗精神病药物，才能清楚是否可能有进一步改善。尽管药物副作用必须重点关注，但是病人不总是有困扰临床医生的副作用。当精神分裂症症状被控制后，病人的生活质量可明显改善。对于难治性精神分裂症病人，临床医生必须权衡效能、疾病进展的控制和药物副作用等，这样他们才能针对病人个体不同而采取不同的治疗措施。

转自 chengzx