怎样使抗肿瘤药物发挥最佳疗效

近50年的抗肿瘤药物研究开发工作使肿瘤化疗取得相当的进步，特别是使血液系统恶性肿瘤患者生存时间明显延长，但严重威胁人类生命健康的占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗尚未达到满意的疗效，仍有半数癌症患者对治疗无反应或耐药而最终导致治疗失败。因此，发现并开发新型抗肿瘤药物仍然是药学家所必须面对的十分艰巨而长期的使命与挑战。

当今抗肿瘤药物的发展战略有以下特点：

1.以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；

2.从天然产物中寻找活性成分；

3.针对肿瘤发生发展的机制寻找新的分子作用靶点（酶、受体、基因）；

4.大规模快速筛选；

5.新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学等。

抗肿瘤药物正从传统的非选择性单一的细胞毒性药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展，目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：

1.以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂、法尼基转移酶（FTase）抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂；

2.以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；

3.减少癌细胞脱落、黏附和基底膜降解：抗转移药等；

4.以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；

5.针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；

6.促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；

7.特异性杀伤癌细胞：（抗体或毒素）导向治疗；

8.增强放疗和化疗疗效：肿瘤治疗增敏剂；

9.提高或调节集体免疫功能：生物反应调节剂；

10.针对癌基因和抑癌基因：基因治疗——导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌。

为了提高抗肿瘤药物的疗效，应全方位、多层次抗癌，协同抗癌，提高肿瘤的治疗效果。

因为癌细胞对单一的治疗方法和药物都容易形成躲避机制，应用抗肿瘤药物时可采用合并用药。

治疗恶性肿瘤的方法为手术切除、放化疗和生物免疫治疗，后者为临床治疗的重要方法。抗恶性肿瘤药对癌细胞和人体正常细胞的选择性差别不大，因而应用过程中的不良反应广泛而严重。另外，易产生耐药性也是治疗过程中的问题之一。在分子生物学、细胞动力学、免疫学的理论指导下以及采用联合用药的方法，恶性肿瘤化学治疗的疗效有显著的提高，并明显减少了不良反应及耐药性的发生。

根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，而毒性增加不多。

1 根据细胞增殖动力学规律

增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期，继用周期特异性药物杀死之。相反，对生长比率高的肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞，待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。

2 从抗肿瘤药物的作用机制考虑

不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。

3 从药物的毒性考虑

多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。

 4 从抗瘤谱考虑

胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等;鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等;肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。

5 给药方法

一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。因为大剂量间歇用药杀灭瘤细胞数更多，而且也有利于造血系统等正常组织的修复与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。

虽然传统癌症治疗方法虽然已取得了一些可观的成效，但是彻底治愈和消除癌症仍然是当前社会医疗和人口健康的重大挑战之一。其中一个重要的原因就在于肿瘤患者在临床化疗过程中产生的多药耐药性，从而导致临床化疗的失败和肿瘤的高复发率。此外，常规传统化疗药物的毒副作用也是当前临床治疗中的一大弊端。基于纳米技术的新型药物传递体系来设计合成一种基于双亲性树形分子的新型载药纳米胶束。基于该双亲性树形分子独特的树形分子结构，其自组装形成的纳米胶束可在疏水性内核形成一巨大空腔，因而能高效大量负载抗肿瘤药物阿霉素，其载药量可高达40% 以上。由于其独特的小尺寸粒径（10 nm左右），使其不仅能通过EPR效应有效地在肿瘤部位富集，而且可大大提高药物在肿瘤组织内部的渗透能力；此载药纳米胶束对周围环境pH值良好的敏感和依赖性进而显著增加肿瘤细胞内部的药物浓度，从而达到高效肿瘤治疗的效果并可有效降低抗肿瘤药物阿霉素对正常组织器官功能的毒副作用，使得抗肿瘤药物可以发挥好的疗效。

最后，结合现代肿瘤诊疗的基本原则、肿瘤分子病理标志物检测技术、癌基因和抑癌基因、肿瘤基因组学与蛋白组学、正常干细胞与肿瘤干细胞、高通量筛选抗肿瘤药物、基因芯片、肿瘤现代超声诊疗、肿瘤内镜诊疗、肿瘤CT与MRI技术、肿瘤功能影像与分子影像诊断等现代先进技术，鼻咽癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、宫颈癌、卵巢癌、骨肉瘤、白血病、淋巴瘤、脑转移瘤等良恶性肿瘤、癌性疼痛的生物、分子靶向、外科、微创、中西医结合等诊断方式与治疗技术与药物治疗相结合，使抗肿瘤药物在使用上能够达到最佳疗效。