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作者:黄峻(南京医科大学第一附属医院)
1 慢性心衰药物临床研究的进展
1.1 EMPHASIS-HF研究：醛固酮受体拮抗剂可以用于标准治疗后NYHAⅡ级患者
EMPHASIS试验（依普利酮对轻度心衰患者住院和生存影响的研究,Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure,EMPHASIS-HF）研究入选2737例轻度心衰患者（NYHA Ⅰ～Ⅱ级），随机至依普利酮或安慰剂组。所有患者均给予标准的抗心衰治疗。结果表明，主要复合终点死亡和因心衰住院的风险，依普利酮组较之安慰剂组显著降低37％；此外，全因死亡率降低24％，全因住院率降低23％，因心衰住院率降低42％。而且，亚组分析表明，在各种不同状况的患者中，依普利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响，其结果与整个研究完全一致。由于上述结果是在该研究预定的中期评估中获得的，尤其是由于研究结果显示依普利酮的应用对患者产生“压倒性”的有益结果，该研究提前中止。研究结果还表明，高钾血症的发生率较高，但两组并无统计学上的显著差异；因高钾血症住院或肾功能恶化的发生率两组也无显著差异。
醛固酮受体拮抗剂证据水平增强，适用范围扩大。此前的研究(RALES、EPHESUS试验)对象均为NYHAⅢ-Ⅳ级患者。刚颁布的EMPHASIS试验主要复合终点或二级终点，整体研究结果或各亚组结果，均为阳性,试验验证了EMPHESUS的结果。两个同样的研究，且均为设计良好的大样本随机对照试验，获得一致的结果，证据水平可以上升至A级，从而确定了醛固酮受体拮抗剂与β受体阻滞剂（或ARB）同样的地位，即是一种肯定有效的药物，不仅能改善心衰患者症状，而且能够改善预后，降低全因病死率。
醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大。EMPHASIS试验对象均为轻度心衰患者（NYHA Ⅰ～Ⅱ级，主要为Ⅱ级）。其明确的阳性结果提示依普利酮用于此类患者不仅有显著疗效，也是安全的，从而拓宽了这类药物治疗心衰的人群范围，使心衰患者绝大多数（NYHA Ⅱ～Ⅳ级）均有应有的适应证。就此而言，醛固酮受体拮抗剂作为一种RAAS阻滞剂，现在在慢性心衰治疗领域已几乎达到了与ACEI和ARB同样的地位，成为RAAS阻滞剂中第3个、神经内分泌抑制剂中第4个治疗心衰，可以改善预后和降低全因病死率，且可广泛应用于各种不同程度患者的药物。取得这样的地位，醛固酮受体拮抗剂从开始应用起，走过了漫长的三十多年时间，在心衰领域的探索也超过了十五年。
依普利酮有可能成为预防和延缓心衰治疗的药物。心衰是一种难以治疗的疾病，但预防和早期干预往往可以奏效。干预的主要靶点，一是切断阶段A向阶段B的转变；二是切断阶段B向阶段C的转变。此外临床上适用的心衰预防，是针对无症状（NYHA Ⅰ级）和轻度症状（NYHA Ⅱ级）患者的预防干预，这是“最后关头”。患者如能长期处于“轻度“阶段，预后较好，可以过接近正常人的生活。既往的研究表明，RAAS阻滞剂ACEI或ARB，以及交感神经系统阻滞剂β受体阻滞剂，不仅是心衰的治疗药物，也是预防心衰进展的药物， EMPHASIS试验表明依普利酮对此类无症状或轻度症状患者也有效，可以减少心衰进展而产生的各种严重合并症。这样，在心衰预防中，现在醛固酮受体拮抗剂也将占有一席之地。
醛固酮受体拮抗剂临床应用需规范。为了防止此类药产生的高钾血症，尤其为了防止严重心律失常和猝死，笔者建议临床上加用螺内酯（我国目前尚无依普利酮）必须遵循以下步骤：①测定血钾水平，如≥5.5 mEq/L应不用，5.0～5.5 mEq/L之间应慎用；②检查基础用药中的利尿剂（常用），如应用保钾利尿剂，需停用并改为襻利尿剂如呋塞米；③将ACEI剂量减半，因其与螺内酯均有增加高钾血症危险；④螺内酯剂量每天应≤20 mg；⑤应用过程中应定期监测血钾和其他电解质（尤其血镁），检查心电图等。
1.2 ACEI和ARB的联合应用的研究：再次被证实可以用于慢性心衰患者
晚近的一项荟萃分析纳入7项随机对照研究（包括CHARM-Added、Val-HeFT等），均比较ACEI单用和ACEI/ARB两者合用治疗慢性心衰的疗效。共计5853例，ACEI组和两药合用组分别为2945例和2908例。结果表明，两组的全因死亡率和全因住院率并无显著差异；但合用组与单用ACEI组相比，全因死亡和全因住院的复合终点事件、因心衰住院率显著降低，而不良反应发生率显著增加。这一荟萃分析表明，ACEI＋ARB与单用ACEI相比，慢性心衰患者可以受益，但不良反应增加。
不过，晚近的一项以慢性心衰伴肾衰需透析患者为主要对象的临床研究中，在包括ACEI的基础治疗下加用ARB替米沙坦，结果表明此类患者可以获益，而且此种联用并未显著增加不良反应如低血压、高钾血症等发生率。这两种药物的联合应用之利弊得失，一直是心血管病领域的一个争议问题。此项研究为两药在慢性心衰患者中的合用提供了新的有益和安全的证据，值得关注。
1.3 HEAAL试验：ARB较大剂量可能对心衰治疗更为有效
这一意见来自一项前瞻性随机对照临床研究HEAAL试验。这一研究比较氯沙坦大剂量(150mg/d)和小剂量(50mg/d)对心衰的疗效，入选对象为心功能NYHA Ⅱ－Ⅳ级、LVEF≤40％，且不能耐受ACEI的心衰患者。其目的是验证如下假设：增加ARB（氯沙坦）剂量可以改善心衰的临床结局。大剂量组起始氯沙坦12.5～25mg/d，逐渐递增至150mg/d。小剂量组氯沙坦50mg/d，用作对照。中位数随访时间4.7年。两组分别有1921例和1913例，基线特征具有可比性。
结果表明，主要复合终点（全因死亡或因心衰住院率）大剂量组较小剂量组显著降低10％（HR 0.90；95％CI 0.82，0.99；P＝0.027），主要终点的组分或二级终点如因心衰住院率（HR 0.87；P＝0.025）、心血管住院率（HR 0.89；P＝0.023）均显著降低。此外，大剂量组患者高血钾、低血压和肾功能受损显著增多，不过，这些不良反应发生率总的来说是较低的[大约2～7％•（人•年）]。
HEAAL研究清楚表明，大剂量氯沙坦可获得良好的效果对于那些LVEF降低，又不能耐受ACEI的心衰患者，氯沙坦剂量增加至150mg/d可产生有益的临床效益；还表明，在适当的范围（即目前的临床试验证实的范围）内增加对RAAS的阻滞程度，心衰患者的预后可望得到改善。这一研究也使氯沙坦成为缬沙坦和坎地沙坦之后，又一个在心衰患者治疗上获益证据较充分的一种ARB药物。
ARB已公认为可改善慢性心衰预后的药物。这要归功于本世纪初两项大样本试验（CHARM和Val-HeFT）提供的证据。2005年以后颁布的慢性心衰指南都一致肯定了这一新的进展，明确推荐在心衰治疗中应用ARB，还指出虽然各种ARB均可以用，但有益证据较为充分的是这两项研究所采用的药物，即坎地沙坦和缬沙坦。氯沙坦当时并未获得肯定的证据。这个最早问世的ARB类药物，在心衰治疗的竞赛中失去了先行之利。在此之前进行的ELITE Ⅱ研究，比较氯沙坦50mg/d和卡托普利100mg/d，结果是中性的。这样的结果引起了讨论和思考。是否因为氯沙坦的剂量不够？Val-HeFT研究和CHARM研究中缬沙坦与坎地沙坦的剂量均采用了较大的目标剂量。将氯沙坦应用的剂量增至100mg/d或150mg/d也许结果会完全不同。而且，慢性心衰的药物治疗与高血压不同，通常推荐使用临床试验证实有效的较大剂量，即目标剂量，或患者能够耐受的最大剂量。这样的推想是否正确？当时认为需要临床试验提供证据。
HEAAL研究扩大了我们对心衰药物治疗的认识：在患者耐受情况下，增加药物的剂量有可能获得更好的效果；ARB类药物中除坎地沙坦和缬沙坦，现在氯沙坦也得到了使心衰患者获益的较有力的证据。当然，这一研究也进一步证实，阻滞RAAS从而延缓心肌重构是一个有效的治疗心衰途径。但将这一研究成果用于临床仍需谨慎。氯沙坦150 mg/d这样的剂量在我国心衰患者中应用，仍很少；在3周内将剂量从50 mg/d增至150 mg/d，这样的做法也不大适合我国的习惯，对于心功能受损重（NYHA Ⅲ/Ⅳ级）、血压偏低者更有风险。因此，笔者仍建议应从更小的剂量开始，如氯沙坦12.5或25 mg开始，每2～4周增量一次，在2～3个月时间中达到目标剂量或患者可以耐受的最大剂量。
1.4 B-Convinced研究；慢性心衰急性失代偿患者原来应有的β受体阻滞剂无需减量或停药
由法国学者所做B-Convinced研究，病例数不多，但观察仔细、设计良好，旨在评估慢性心衰急性加重时继续使用或停用β受体阻滞剂对患者治疗的影响。入选者LVEF＜40％、应用β受体阻滞剂至少一个月，因急性心衰肺水肿（有明显气急和肺部罗音，以及胸部X线检查有肺水肿证据）而入院。继续用药组（n＝69）和停药组（n＝78）的基线特征包括药物（β受体阻滞剂、ACEI、利尿剂等）应用均具有可比性。β受体阻滞剂用至最大剂量患者的比率两组亦相似。主要终点是入院第3天心功能改善的比率，二级终点是入院第3天和第8天主观和客观评价的患者心功能状况、3个月后的死亡与再住院率，以及β受体阻滞剂的再用率。结果表明两组均未见显著差异。但继续应用组患者平均心率显著较低，且3个月后β受体阻滞剂再应用率较高（90％比76％，P＝0.04）。
该研究很有意义。此前对这类患者原来应用的β受体阻滞剂，处置上大体遵循ESC 2008年指南的建议：因心衰恶化住院的患者有必要减少剂量；病情严重患者需考虑暂时性停用；一旦临床状况允许，应再次应用β受体阻滞剂，最好在出院前开始。B-Convinced研究则表明，如果心衰恶化并非由于β受体阻滞剂应用不当所致，则停药治疗并不能使患者获益，反而会影响以后此种可以改善预后和降低心脏性猝死率药物的长期应用。
1.5 J-CHF研究；小剂量卡维地洛仍可对轻至中度慢性心衰患者有益
β受体阻滞剂是慢性心衰的主要治疗药物之一。大多数西方国家建议应用的卡维地洛从小剂量开始逐渐增至50～100 mg/d的目标剂量。不同种族人群β受体阻滞剂治疗慢性心衰的理想最低剂量仍有待确定。
J-CHF研究是日本学者所作的一项心衰临床研究，采用前瞻性、随机、开放和盲终点评估的设计（PROBE）。该研究的目的是确定适合日本慢性心衰患者的理想最低剂量，并评估患者对β受体阻滞剂治疗反应的预测指标。入选NYHAⅡ-Ⅲ级、LVEF≤40％的稳定性慢性心衰患者。除外伴心源性休克（收缩压＜80 mmHg）、严重心律失常和近期有心肌梗死或做过冠脉内支架术患者。按卡维地洛剂量分为2.5 mg/d（n＝118）、5 mg/d（n＝116）和20 mg/d（n＝118）三组。应用48周，尔后再随访，平均26周。主要终点为全因死亡和因心血管病或心衰的住院率。二级终点包括全因死亡、因心血管病住院、因心衰或病情恶化需调整治疗而住院、心衰死亡、猝死等。
三组的基线特征包括合并应用的其他药物（ACEI或ARB、利尿剂、地高辛、血管扩张剂等）具有可比性，BNP平均值在337～457 pg/ml。最终达到的每天剂量小剂量组低于另外两组。结果表明，三组的主要终点和二级终点发生率均未见差异，但与基线水平相比LVEF显著增加，BNP水平和心率则显著降低；LVEF的增加是非剂量依赖性的，而BNP和心率的降低是剂量依赖性的。多因素分析表明，BNP和心率的改变是长期临床结局的预测指标。
这一研究证实，即使2.5 mg/d小剂量卡维地洛仍可对轻至中度慢性心衰患者的长期预后产生有益影响。不过，该研究存在一些欠缺，使之结果的可靠性受到影响。一是缺少安慰剂对照组，因而不能提供关于卡维地洛作用强度的信息。二是病例数太少，要有80％的把握度检测三个不同剂量的差异（危险度至少降低15％）且具有统计学意义，入选患者应有3000例以上。三是研究的结果如卡维地洛对BNP和心率的影响存在剂量关系；心率和BNP是患者预后的独立预测因素；然而，卡维地洛的剂量又与预后无关联，这本身就是矛盾的。
J-CHF可能是第一项前瞻性评价不同剂量β受体阻滞剂对心衰患者预后影响的研究。这一研究结果对于同为亚裔的中国患者可能更具有临床参考意义。
1.6 SHIFT试验：依伐布雷定(ivabradine)证实治疗慢性心衰有效
此前的BEAUTIFUL试验可能是该药首次进行的心衰临床研究，主要终点事件包括死亡和因心衰住院率是中性的，但亚组分析表明，那些基础心率超过70次/min的患者可能获益。2010年颁布的SHIFT试验结果表明，基础治疗(包括ACEI和β受阻滞剂)后心率仍大於75次/min患者，依伐布雷定可以产生有益的临床结局，从而使其成为继ARB之后又一个可能改善慢性心衰患者预后的新药。这一试验也是迄今以降低心率为目标的首次前瞻性、随机对照试验，其阳性的结果表明，降低心率的确有益于心衰患者的治疗效果。此种降低心率为靶标的临床研究今后亦可能在其他心血管病中进行。
SHIFT试验入选患者均符合以下条件：有心衰的症状和体征、LVEF≤35％、窦性节律且心率≥70次/min、过去一年中曾因心衰而住院。所有患者病情稳定，基础治疗中包括β受体阻滞剂。随机分为伊伐布雷定治疗组(逐渐增至最大剂量7.5mg，每日2次)和安慰剂组。主要终点为心血管死亡和因心衰恶化住院的复合终点；二级终点有心血管死亡、因心衰恶化住院、全因死亡、任何原因的心血管死亡等。中位数随访时间为22。9个月。
该试验入选的心衰患者属於风险较高的，在良好基础治疗(包括RAAS阻滞剂和β受体阻滞剂)下安慰剂终点事件发生率每年达18％。研究结果表明，采用降低心率的治疗方法，与安慰剂对照组相比，主要终点事件显著降低18％；此种有益的效果在治疗开始的起初三个月即已显示出来，并维持至试验之终末，而且预设的各个亚组如不同的年龄、性别、心衰的不同病因和心功能分级、是否有糖尿病、高血压或服用β受体阻滞剂等，均一致显示获益的效果。
过去的研究已证实心率和心衰患者的预后相关，即减慢心率可以降低心衰的病死率。但這些结果主要来自流行病学研究或临床试验的亚组分析，缺少前瞻性的随机对照研究。正是這一原因，心率尚未能成为公认的心血管病或心衰的独立危险因素。SHIFT试验填补了這一空白点，這是首次专门评估降低心率对心衰患者预后影响的前瞻性、随机对照临床试验。這一研究的结果如在今后能为更多的临床试验所证实，則心率有可能成为心血管病尤其心衰临床治疗的靶点，如同高血压和高脂血症治疗中的血压水平与LDL-C水平一样，成为关注的目标。
這是慢性心衰药物治疗标准和优化方案调整和补充的开始。SHIFT试验结果提示，伊伐布雷定可以成为這一组成方案的一个新成员。该试验的设计是在基础治疗，亦即上述标准治疗下加用伊伐布雷定，其结果表明，加用该药患者可以进一步获益，這就为伊伐布雷定“加入”标准的或优化的心衰治疗方案提供了初步的证据，随着进一步深入研究，将从可能转为事实，心衰的药物治疗方案将更为“优化”，药物治疗的效果将进一步提升。
這是首次证实伊伐布雷定临床应用是有效的。在试验中伊伐布雷定应用后心率与基线水平(平均80次/min)相比降低15次/min，且此种状况可维持至试验结束。分析试验的资料，可以清楚看到，基础心率高於中位数的患者，各种事件发生的风险也较高，应用伊伐布雷定降低心率后获益也显著大於心率低於中位数的人群。這一结果与晚近McAlister等(2009年) 所做的β受体阻滞剂治疗心衰的荟萃分析结果是一致的，即心率降低的程度和临床结局之间存在显著的伴发关系，提示心率在心衰病理生理机制中所起的重要作用，而调整和降低心率可以阻断心衰的进展。
SHIFT研究针对的是慢性心衰患者，经基础治疗后心率仍≥70次/min的患者，均按国际指南要求，给予了标准和优化的药物治疗，绝大多数应用了RAAS阻滞剂(ACEI或ARB)和β受体阻滞剂，其比率分别为78％、14％和89％。试验中应用β受体阻滞剂的患者达到目标剂量的占26％，达到目标剂量至少一半的占56％。未能达到目标剂量的主要原因是低血压(占44％)和疲乏(占32％)。未能应用β受体阻滞剂的主要原因有：伴慢性阻塞性肺疾(37％)、低血压(17％)、哮喘(10％)、心脏失代偿(7％)和疲乏(7％)。這表明，伊伐布雷定可以在应用RAAS阻滞剂和β受体阻滞剂基础上使心衰患者进一步获益；心衰的治疗又可以增加一种新的有效的药物。
1.7 直接肾素抑制剂阿利吉仑：对心衰的疗效仍不能肯定
该药业已批准用于高血压治疗。一项在心肌梗死伴左室功能障碍患者中评估该药对左室重构影响的研究，并未证实对心室重构有益，反而不良事件显著增多。当然，这一研究的对象并非心衰患者，覌察的是替代指标而非临床结局,其对心衰影响如何，目前还不能下结论。应用该药治疗心衰的试验正在进行。
1.8 血管加压素拮抗剂(Vasopressin antogonist) ：可对心衰伴低鈉血症患者发挥有益的治疗效果，即对改善低钠血症有益
此类药以不同的亲和力与精氨酸血管加压素(AVP)受体V1a、V1b和V2相结合。V1a是血管加压素受体中最常见的亚型，分布于血管平滑肌和许多其他结构中。V1b受体分布范围有限。V2受体主要位于肾脏集合管系统的细胞上，可引起游离水的利尿作用。因此，此类药可视为一种主要利鈉而不利水的新型利尿剂。托伐普坦(tolvaptan)是一种口服的V2受体拮抗剂，已批准用于伴临床上显著的高容量和正常容量的低钠血症患者。在EVEREST试验中该药降低血清钠水平和体重，并改善全身状况和呼吸困难，不过，并未能改善长期病死率。此外，该试验还表明此药的应用是安全的。可尼普坦(conivaptan)是一种静脉应用的V1a/V2受体拮抗剂，已获批准用于高容量和正常容量的低钠血症住院患者。此种低钠血症多系由于AVP分泌不适当或过度。理论上，添加V1a阻滞作用可产生额外的血流动力学改善的益处，不过，可尼普坦尽管兼有对V1a和V2受体的双重阻滞作用，但血流动力学影响似与托伐普坦相类似。初步的研究也并未证实对改善心衰的症状和体征可有更好的效果。
1.9 腺苷受体拮抗剂：未来的临床应用前景尚不明朗
此类药物业已用于肾脏保护，其作用系抑制腺苷介导的肾小管-肾小球反馈机制，从而改善肾小球的滤过作用。另一个额外的有益作用是阻断钠再吸收，从而产生轻度的利尿作用。由于基线肾功能和住院期间肾功能改变已证实为心衰患者出院后临床结局的预测因素，应用腺苷受体拮抗剂来保存肾功能似乎是一个可能的治疗靶标，以减少不良的临床结局。rolofyline的Ⅱ期PROTECT试验结果为阳性，而pivotal的Ⅲ期PROTECT试验则为阴性结果。
1.10 Omega-3脂肪酸：治疗心衰是否有益仍不能确定
过去几年一些流行病学和干预研究表明，应用omega-3脂肪酸可发挥有益的心血管作用。GISSI-HF试验表明，在标准药物治疗基础上加用Omega-3脂肪酸，可显著降低心衰患者的病死率(8％)，对改善预后有益。推测作用的机制包括抗炎和改善血流动力学状态，抑制心血管重构和神经内分泌的激活，以及抗心律失常作用等。不过，前不久刚颁布的P-OM3试验并未再次证实这一对心衰的有益作用。
1.11 微量营养素(micronutrients)：对心衰的有益作用未能肯定
微量营养素是能量转送过程中的必须辅因子。此类物质包括维生素B1、氨基酸、L-卡尼汀和辅酶Q10等。大量营养素(macronutrients)包括omega-3脂肪酸在内，其有效的应用需要微量营养素以保证能量物质理想的代谢。晚近由Soukoulis等所作的综述使微量营养素对心衰的作用凸现出来。由于能量转送缺陷所致的心衰,微量营养素的补充可以矫正心衰中所见的缺陷。合理地应用此类药物和改善能量的利用，与优化的药物治疗相结合，可以对临床结局产生有益的影响。这方面的研究正在进行
2 慢性心衰药物治疗的进展对临床工作的启示
2.1 伊伐布雷定可以增加作为慢性心衰的主要治疗药物之一
这样，原来的6种肯定有效的药物，现在增加至7种。这几年对该药的研究及已获得的临床证据(证据强度，B级)，足以推荐其用于慢性心衰的长期治疗。心衰的基本或标准方案可以考虑作调整。原来方案中的3种药物即利尿剂、ACEI和β受体阻滞剂不变。对于不能耐受(包括有禁忌证)而无法使用β受体阻滞剂的患者，伊伐布雷定是一种良好和适宜的替代药。对于那些使用了β受体阻滞剂又无法达到目标剂量，或虽已达到目标剂量而心率仍明显偏快(例如≥70次/mim)的患者，此时也可以加用伊伐布雷定，使心率降至静息状态55-60次/mim。
2.2 醛固酮受体拮抗剂可以用于心功能NYHAⅡ级患者
在基本且优化方案应用后疗效仍不满意的、不同心功能等级(自Ⅱ级-Ⅳ级)的患者，均可以加用醛固酮受体拮抗剂，该药在心衰治疗中的地位进一步提高，适宜应用的慢性心衰人群有所扩大。
对于中国的心衰患者，有一个问题必然会提出来，即螺内酯的疗效是否与依普利酮相当？证实醛固酮受体拮抗剂对慢性心衰有效，其证据来自EPHESUS试验和EMPHASIS试验，而这两项临床研究中应用的药物均为依普利酮，并非螺内酯。已知依普利酮的不良反应如男性乳房发育或高钾血症发生率较螺内酯显著减少，是一种更为安全的醛固酮受体拮抗剂，但是否疗效也略高一筹，则从未做过头对头的比较研究，目前尚不清楚。不过，一般认为两药的疗效应相当或相近，其差异主要在不良反应，而非疗效。当然，是否如此，尤其在中国人群中情况如何，有待今后的研究。同时，我们也期待依普利酮不久将来也会在中国上市。
2.3 β受体阻滞剂应用的某些观念需有所改变
慢性心衰恶化患者不宜停用原来使用的β受体阻滞剂，甚至也可以不减少其剂量。这显然是对传统做法的一种颠覆。当然，由于此类患者病情重笃，如何更好处理，临床医师应具体分析、因人而异。此外，小剂量的β受体阻滞剂也可能对亚裔的慢性心衰患者有益。当然，此类药原则上还是应尽量递增至目标剂量，但如果因各种原因无法做到的，即便较小的剂量也要坚持长期使用。临床医师应有这样的信念：1) 即使小剂量β受体阻滞剂也优于不使用;2) 任何时候开始治疗都不算迟;3) 任何时候开始治疗都不为早。
3 急性心衰治疗药物的进展
急性心衰是心血管领域的急重症，病死率和致残率均极高。然而在过去30年，急性心衰的药物治疗几乎没有什么进展，这在医学领域，尤其是众所关注的心血管领域冲极为罕见的现象，与介入治疗、抗血小板、抗凝、降脂等治疗的迅速发展相比，形成的反差极其鲜明。急性心衰新的治疗药物，能够得到多数学者肯定，并获得指南中明确推荐的，可能只有两种药物，一是奈西立肽，而是左西孟旦，前者为血管扩张剂，后者为正性肌力药物。
3.1 奈西立肽
该药具有扩张动脉和静脉的作用，但其药理作用是多方面的。还可促进利钠排尿，并能阻断RAAS。它是一种激素样物质，与人体在心脏牵拉时产生的B型利钠肽（BNP）相同，实际上是人工制造的BNP。2000年美国批准该药用于急性心衰，认为可以降低肺楔压和气急的程度，从而缓解症状。然而不久，一些临床研究，包括根据这些研究所做的荟萃分析表明，该药似乎增加肾功能损害和增加病死率，使其临床应用蒙上阴影，也促使对其作进一步评估。
ASCEND-HF试验（奈西立肽对失代偿性心衰临床疗效的急性研究，Acute Study of Clinical Effectiveness of Nesiritide in Decompensated Heart Failure，ASCEND-NF）是一项大样本、多中心试验。其目的是评估奈西立肽对急性失代偿性心衰患者应用的安全性和疗效。共入选7000多例因心衰住院患者，随机分入奈西立肽组（3496例）或安慰剂组（3511例）。奈西立肽的用法是24 h持续静滴，共7天，起初给予一个负荷剂量。所有患者均接受常规的治疗，包括应用利尿剂和其他药物。
结果表明：
（1）主要复合终点30天死亡和再住院率两组并无显著差异（奈西立肽组10.1％，安慰剂组9.4％）。全因死亡率亦无显著差异。
（2）奈西立肽使气急症状轻度减少，但与安慰剂组相比，统计学上无显著差异。
（3）奈西立肽应用未见肾功能恶化。试验结果是中性的，引起了广泛的讨论和争论。该研究对临床工作还是有很多启示的。
奈西立肽是安全的。如前所述，该药上市后遇到的最大问题是其安全性。急性心衰临床研究数量不多，大样本更少，由小样本研究及其荟萃分析所产生的奈西立肽可能增加病死率和肾功能损害的意见，使其应用受到质疑。ASCEND-HF试验正是在这一至关重要的问题上为奈西立肽作出了澄清，为该药的临床应用以及未来的进一步研究奠定了基础。
如何恰当评价奈西立肽的疗效？该药主要应用于急性心衰，以及慢性心衰急性发作（现在称之为慢性心衰急性失代偿）。该药的药理作用主要是扩张血管，属于血管扩张剂，这是一类在急性心衰中非常常用的药物，属于此类药物的还有硝酸酯类、硝普钠和压宁定等。在各国的急性心衰指南中，这些传统血管扩张剂主要列为Ⅱa类推荐，其证据水平为B级或C级，意味着临床研究的证据不多，且并无证据表明可以改善急性心衰患者的预后包括病死率。因此，血管扩张剂临床应用的主要价值是改善症状，赢得时间。奈西立肽为美国FDA批准应用的适应症也只是降低肺楔压和缓解气急的症状。
ASCEND-HF试验值得探讨和商榷的问题。该研究设计中的一些做法并非目前临床上常用的，例如首剂采用负荷剂量，以及持续静滴时间长达7天。研究者的目的显然不仅要证实该药的安全性，还期望可其对急性心衰的短期（30天）病死率亦有良好的影响。该试验的中性结果说明此种应用方法并不能增加疗效，也表明即便这样也不会影响其应用的安全性。
奈西立肽仍有作为。去年完成的我国对国产奈西立肽（人重组B型利钠肽，即rhBNP，商品名新活素）的Ⅲ期临床试验表明，该药对急性心衰（包括慢性心衰急性失代偿）和急性心肌梗死后患者，可以减轻气急症状，减少再住院率，且血肌酐水平降低，提示可以缓解心衰症状，也不会加重肾功能损害和增加病死率。综合国内外同类研究，似可以明确的是，该药可以缓解症状，使用也是安全的。目前临床经验也表明该药可以作为血管扩张剂单独应用，也可以和其他血管扩张剂如硝酸酯类合用，还可以和正性肌力药物如多巴胺、多巴酚丁胺或米力农等合用。其应用方法宜持续静脉滴注，不用负荷剂量，时间宜在3天左右。当然，作为一种上市不久的新药，更多的临床研究是需要的。
3.2 左西孟旦
这是一种钙增敏剂，既往研究表明该药在改善心功能同时，不会增加病死率。新的研究还提示该药不会激活交感神经系统的活性；对于急性心衰或急重症心血管病患者，该药对病死率和冠脉事件的影响优于多巴酚丁胺或安慰剂。
3.3 利尿剂
襻利尿剂是急性心衰的常用药，但对其应用方法和疗效很少作研究。新颁布的DOSE试验表明，不同的静脉给予方法(持续静脉滴或间竭性静注)对急性心衰的疗效和安全性相仿；但大剂量应用的不良反应有所增加，临床事件则并未增加。这一前瞻性随机对照试验有助于消除过去对此类药的2个疑问：一是覌察性研究曾提示大剂量有增加心衰和肾功能恶化风险；二是Cochrane系统性评价结果认为持续静滴优于间歇性静注。
3.4 CD-NP
该药是C型利钠肽(CNP)和树眼镜蛇属利钠肽(DNP)的嵌合物，既有DNP有益的利钠利尿作用，又有CNP的静脉扩张作用，可降低有害的不良反应风险，在急性心衰中的初步研究正在进行。
3.5 Relaxin
这是一种妊娠激素，具有强有力的血管作用，包括全身和肾脏血管的作用。在急性心衰伴收缩压升高患者中所作的Ⅱ期试验，证实单剂应用即有显著改善气急作用。目前正在进行Ⅲ期临床试验。
3.6 Istaroxime
对心肌细胞的作用途径是刺激细胞结合的Na-K/ATP酶和增高肌浆网Ca/ATP酶2a型的活性，从而产生正性肌力作用，又无不良的血流动力学影响。初步研究证实可增加收缩压、降低心率、改善舒张功能，以及降低肺毛细血管嵌顿压和改善心脏指数。此种有益的血流动力学作用似优于现有的各种正性肌力药物，进一步的研究正在进行。
来源：365heart
