COPD的主要疾病特点为固定性气流受限。不断增加的证据显示COPD不再是仅局限于肺部的一种疾病， 越来越多的人也接受了这种观点。COPD 对患者的健康状况有着更为广泛的影响。FEV₁也不再仅仅是对COPD严重度进行分级的肺功能指标，同时也是各种原因导致早期死亡的一个指标(图1)。在世界范围内， COPD位列慢性疾病病因和死亡原因中的第4。预期COPD死亡率在未来会进一步增加， 至2020 年排名将升至第3， 紧随在冠状动脉疾病和卒中之后[2]。

图1 目前吸烟者(深灰柱)、以前吸烟者(空白柱)、不吸烟者(浅灰柱) 中FEV1、吸烟状态及心血管疾病死亡率OR 值之间的相关性(A) 和重度吸烟者(深灰柱)、中度吸烟者(浅灰柱)、以前吸烟者(空白柱) 和不吸烟者(中灰柱) 中FEV1、吸烟状态与所有原因导致的死亡率之间的相关性(B)

依据GOLD (全球COPD防治创议) 指南，COPD的诊断依据肺量测定结果，支气管舒张剂后FEV₁与FVC比值低于0.7[3]。根据FEV₁占预计值的百分比对肺功能下降严重程度进行分级(GOLD 分级Ⅰ～Ⅳ级)。这种基于气流受限的功能层面上的定义至今仍被用来阐明COPD 的疾病状况， 但很显然， 气流受限的程度仅仅是COPD病情危险程度评估的一个方面而已。越来越多的学者认为除了采用COPD本身的病情特点［即过度充气和(或) 肺气肿］外， 还应采用并发症(图2)[4，5]来判定COPD的临床严重程度。由于临床表现的多样性， 从慢性支气管炎到过度充气， 到严重肺气肿， 因此COPD 这一诊断名词代表了患者各种不同的临床表型。过度充气降低了患者的功能性体力活动能力， 并且有证据表明过度充气是COPD死亡患者的一个独立危险因素[6，7]。肺气肿与肺癌、动脉硬化和骨质疏松的发生风险增高相关[8～10]。同时， 某些特殊类别的药物， 如选择性磷酸二酯酶4抑制剂仅在特殊的COPD人群中可以影响疾病的进程， 而在其他COPD患者人群中无效的现象支持如下观点， 即COPD是一种异质性疾病， 需要个体化的治疗方法[11]。

图2 根据修正的GOLD 标准分级后，以及未合并(浅灰方块)、合并1 种(空白方块)、合并2 种(中灰方块) 或合并3 种(深灰方块) 疾病者(糖尿病、高血压或心血管疾病) 5 y 内预计的死亡情况

COPD患者可表现出与共同危险因素相关的并发症， 常表现为体力活动能力下降。常见的COPD治疗方法将肺部疾病作为治疗的中心，并由此产生了如下广为接受的因果关系： 呼吸功能受限造成合并症的产生， 导致体力活动受限及临床表现。另一种观点为COPD的肺部临床表现可能也是其他器官临床表现的全身性炎症反应的一个方面[12，13]。依据这一观点，在易感受试者中全身性炎症(如由体力活动受限或并发症诱发者) 可能促使作为一种综合征的COPD 发生。由于尚未得到证实， 因此这一观点仍存有争议， 并由此提出了一个传统的鸡与蛋的问题： COPD是一种尚未发现的全身性疾病的原因还是结果？

                            鸡生蛋？还是蛋生鸡？

英文原文赏析>>>Systemic manifestations of COPD

COPD 的全身和局部炎症

肺组织对毒性颗粒或气体产生异常反应可诱发气道炎症， 从而导致COPD患者的气流受限[3]。在西方国家， 吸烟是COPD发病的主要危险因素， 90%的患者是目前吸烟者或既往吸烟者。吸烟不仅是COPD也是其他许多慢性疾病和某些癌症发病的重要危险因素。吸烟可以在整个气管支气管树内诱发局部炎症反应， 在近端大气道、周围小气道、肺间质和肺血管可见COPD特征性的病理改变[14]。细胞类型有明显的不均一性， 巨噬细胞、中性粒细胞、T淋巴细胞(主要为CD8+亚型)、B细胞以及肥大细胞均可参与炎症过程[15]。

除上述局部效应外，吸烟还可能有助于或诱发全身性炎症的产生。吸烟可刺激造血系统， 导致多形核白细胞的释放， 产生全身性氧化应激， 激活凝血因子， 对周围血管的内皮细胞功能产生直接效应等[16，17]。吸烟的上述全身性效应或许可以解释为何COPD患者在具备或不具备其他危险因素如高血压、高血脂和肥胖的情况下， 经常合并存在其他慢性疾病如心血管疾病或代谢性疾病的原因。

COPD 患者， 尤其是重度或急性加重期患者，其全身炎症反应标志物升高(表1)[18～20]。轻中度COPD稳定期患者的血浆C反应蛋白(CRP) 浓度与其死亡率相关， 而重度患者则无此相关性[21，22]。CRP水平还与患者的健康状况和运动能力相关，也可能是预示BMI水平的较好指标[23]。在COPD患者肋间肌活检标本中发现细胞因子水平增高，且不依赖于患者的吸烟状况， 提示促炎细胞因子水平上调也可能参与了呼吸肌功能失调的发病过程[24]。COPD的全身性炎症反应， 到底是肺局部炎症反应的扩散引发全身性炎症效应影响到其他多个器官系统，还是由于某些合并发生的炎症情况同时影响到肺部，目前尚存争议[12，18，25]。COPD 全身性炎症反应的来源至今尚未阐明， 而目前也不清楚在肺部炎症与全身性炎症之间是否存在相关性[26]。

越来越多的证据表明， 在COPD 患者中， 除全身性炎症外， 还存在肺局部和全身性的氧化应激反应[17]。氧化应激虽然与肺功能下降相关， 但其可能仅是一种附带现象， 因为氧化应激只是对任何形式炎症过程的一种典型反应。

全身性炎症不仅存在于COPD患者中， 同时也是其他多种慢性疾病的共同特点。稳定期冠心病、周围血管疾病和糖尿病患者与无上述疾病的人群相比， 其炎症标志物如CRP和白介素(IL)-6的水平升高[27，28]。在研究COPD在全身性炎症中所起的作用时需考虑到上述情况， 因为上述疾病常常合并存在。全身性炎症可能是这些慢性疾病的共同发病途径， 也可能可以解释同一病人多种慢性疾病同时存在的发生率较高的原因。年龄≥65岁的人群中几乎一半患有3种以上慢性疾病， 1 / 5患有5种或5种以上慢性疾病[29]。老龄化本身与轻度慢性炎症状态相关， 同时慢性疾病由全身性炎症共同驱动的理论，也可能可以对慢性疾病发病率随年龄增加而增高的现象作出解释[3 0]。这种所谓的“年龄化炎症”可能是抗原终生暴露从而导致基因修饰的结果。老年人个体处理这种炎症负担并产生保护机制的能力，可能对常见疾病及死亡的易感性作出相应的调整和改善。

COPD： 全身性疾病的一部分？

有关全身性炎症是COPD的主要驱动者以及在其他与COPD相关的多种慢性疾病中共同存在的证据不断增多， 也不再支持COPD仅是肺部局部疾病的概念。大多数COPD患者死于心血管疾病或癌症， 而不是呼吸系统疾病[31～34]。传统的观点视慢性气流阻塞为COPD 的基础， 我们可以从另一角度将COPD看作是“慢性全身炎症综合征的一部分”[12]。考虑到COPD患者合并的相关疾病， 这一观点似乎有一定的根据。除心血管疾病和肺癌外， COPD 患者也易于罹患其他肺外疾病， 如外周骨骼肌功能失调、营养异常和骨质疏松[35]。大型人群调查研究进一步表明COPD患者中糖尿病的发病率增高， 且糖尿病单独与肺功能减退相关[5，36]。至于其他所有合并的疾病， 到底是炎症诱发代谢功能减退， 还是(更为可能) 代谢信号诱发了炎症反应，目前尚不清楚[37]。COPD 与慢性肾脏疾病也有一定的相关性， 中重度COPD单独与周围血管疾病和慢性肾脏疾病患者的远期死亡风险增高有一定的相关性(图3)[38]。由于不能将所有这些合并症的病因都归结于吸烟， 因此对于上述的相关性要考虑到其他可能的原因。全身性炎症本身可能可以解释COPD的肺外表现， 但到目前为止， 研究证据均是间接的， 上述相关性的确切机制尚未完全阐明。

图3 根据肾功能评估的COPD 严重程度GFR 为肾小球滤过率(mL · min-1 · 1.73 m-2)。

COPD是一种复杂的疾病， 远不仅限于气流阻塞， 随着研究证据的不断增多， 促使研究者们引入新的指标来评估COPD的预后。COPD患者的死亡风险常依据FEV₁ 进行分级[39]。然而，如上所述，其他危险因子也可影响COPD 的死亡率[5]。Celli等[40]对与COPD患者1 y死亡率单独相关的、不同的且易于测算的变量进行了评估。他们发现， 除FEV₁ 和修正的医学研究用量表外， 两种全身性指标， 即BMI 和6 min 步行距离的相关性最好。与FEV₁ 相比， BMI、气流阻塞、呼吸困难和运动能力(BODE指数) 可以更好地预测任何原因和呼吸原因引发的死亡风险。BODE指数提示不单单仅用呼吸受限预测死亡率， 也可由其他全身性检查结果来进行预测(包括BMI和6 min步行试验)。BODE指数对于COPD患者而言是一种有效的评价指标， 比单用FEV₁可以更好地评估和定义相关的危险因素。

临床日常实践中的应用

根据COPD患者的合并症和全身病情特点不仅可以判断预后， 而且可以指导治疗。到目前为止，COPD 患者的药物治疗主要针对肺部， 特别是支气管， 且主要为对症治疗。考虑到COPD 发病机制的多个不同方面， 针对某些合并症的治疗可以改善COPD 本身的疾病进程， 治疗方案也变得越加复杂[25，41]。COPD治疗的重点不应只针对控制症状及减少急性发作， 对合并症的治疗也应加以重视， 尤其是比COPD更易于预防和治疗的那些合并症， 并由此改善患者的健康状况和预后。肺康复锻炼包含了COPD这种复杂疾病的几个方面， 也可能是可以涵盖COPD多个不同方面的唯一治疗方法(见“肺康复锻炼”部分) 。

通过肺功能检查可以较容易地进行COPD的诊断， 但对其严重程度的评估则依赖于合并症的存在情况。最近有学者提出了一种可以诊断、评价COPD严重程度及治疗的较为全面的方法[12]： 有明确的吸烟史(＞ 10 包-y)、症状、有与COPD 相符合的肺功能检测结果、40岁以上的任何患者都应进行与慢性全身性炎症相关的疾病评估(即心血管和代谢性疾病)。

药物治疗通常针对单个的疾病进行研发，其治疗靶向常为具体的器官。由于COPD 的合并症较多， 从心血管疾病到代谢性疾病、骨质疏松及抑郁， 每种疾病目前都需要特异性的治疗， 因此导致COPD患者治疗时需服用多种药物， 而许多老年病人服药时也确实如此[42]。假设慢性炎症是大多数上述疾病的共同发病机制， 那么针对慢性炎症的治疗方法理论上就有可能是上述问题的解决办法。考虑到吸烟的全身性炎症效应， 戒烟本身也非常重要， 因为吸烟不仅可以诱发COPD， 还可以对相关的一些合并症产生影响。戒烟与心肌梗死发生风险下降相关[43，44]， 可以降低多种类型癌症的发生风险[45]， 提高绝经后女性的骨密度等[46]。同时， 在少部分原发性肾病患者中， 戒烟可以降低肾衰进展的速率[4 7]。虽然吸烟也是糖尿病的危险因素[4 8]，但奇怪的是， 戒烟却在短期内可使体重增高及发生全身性炎症的风险增加[49]。

肺康复锻炼

COPD 患者的体力活动能力显著降低， 且随GOLD和BODE分级的增加而逐步降低[50]。体力活动能力降低也是COPD患者高敏感CRP、IL-6和纤维蛋白原水平增高的独立的预测指标[51]，越来越多的证据也表明体力较差的COPD患者的全身性炎症标志物水平高于体力相对较好的患者[52]。假设全身性炎症是COPD和其他慢性疾病发病的关键因素， 则与任何药物治疗靶向不同的是， 肺康复锻炼治疗包含了重要的肺外治疗的成分， 这可能也是这种方法的疗效好于预期的原因[53]。肺康复锻炼的治疗作用目前仍可能被低估， 在COPD患者中也未能很好地开展。生活方式干预特别是肺康复锻炼是COPD患者护理的基本组成部分， 应在任何患者及所有GOLD分级的患者中进行评估[3]。适当的疾病基础知识、疾病病程、治疗选择教育以及心理支持， 包括戒烟与营养干预， 都是成功的康复锻炼计划的一部分。通过这些整体的干预方法， 肺康复锻炼涵盖了与COPD相关的并发症， 也是唯一的具有多种治疗作用的治疗方法。

药物干预

迄今为止， 仍无特异性的治疗COPD的药物，目前的治疗是从哮喘“借用而来”， 并针对COPD进行了调整， 而哮喘的炎症类型与COPD有很大的不同[54]。大多数的大型临床试验结果表明， 目前可用的COPD治疗药物并不能显著改善作为COPD病情标志的较长时间内的FEV₁下降[55，56]。因此COPD的药物治疗仍主要用于减轻症状、减少急性发作次数、改善运动耐受能力和一般健康状况。

支气管扩张剂和吸入皮质类固醇激素

支气管扩张剂在COPD患者的治疗中起主要作用， 是目前治疗的主流药物。最常用的吸入型支气管扩张剂为作用时间各不相同的β2-激动剂和抗胆碱能药物， 这些药物可以改善健康相关生活质量， 减少急性发作[55，57]。目前的治疗指南推荐治疗中重度COPD患者应用长效支气管扩张剂[3]。对于重度和反复急性发作的COPD患者应加用吸入皮质类固醇激素。吸入激素在未使用过激素的中重度COPD患者中可以在一定程度上减轻局部炎症反应，但氟替卡松联合或不联合使用沙美特罗和噻托溴铵，并不能使COPD患者血中的CRP或IL-6水平下降[58～60]。这些研究结果提示， 目前可以应用的药物可以抑制肺部炎症但不能预防全身性炎症， 也使我们对肺部炎症介质扩散到系统循环的观点产生了疑问。

他汀类药物

另一种方法是针对与COPD相关的全身性疾病的治疗。一些观察性研究结果显示， 针对合并症的治疗对COPD本身也有一定的益处(表2[61～66])。有研究对他汀类、血管紧张素转换酶(ACE) 抑制剂和血管紧张素受体阻断剂(ARB) 治疗合并或不合并心脏疾病的COPD患者进行了回顾性分析[64]。两组患者COPD 住院率和死亡率均下降， 但仅在心血管疾病高风险患者中罹患心肌梗死的风险才有所下降。联合应用他汀类和ACE抑制剂或ARB者的疗效相对最佳。他汀类药物的应用单独与COPD和周围血管疾病患者的短期和长期生存率改善相关(图4)[61]。但上述研究在方法学上有明显的局限性，这些研究者们认为他汀类或ACE抑制剂/ ARB可能有心肺双重效应， 改变了COPD患者的预后， 但在作出COPD治疗的任何结论之前， 上述研究结果尚需应用前瞻性和严格对照的临床试验来加以证实。

众所周知， 他汀类药物除可以通过降低胆固醇来降低心血管疾病和卒中的死亡率，他汀类药物还具有抗炎、抗氧化和免疫调节作用[67]。他汀类除具有降低低密度脂蛋白胆固醇水平的作用之外，还可降低CRP 水平[68，69]， 其多重作用与抑制羟甲戊二酸单酰辅酶A的限速酶有关。考虑到COPD为全身炎症性疾病的证据不断增多， 他汀类药物的多重效应解释了该类药物对COPD患者产生治疗作用的原因。

                         （表2 点击看大图）

图4 在合并周围血管疾病的患者中依据COPD 和他汀类药物应用的远期死亡率

β-阻滞剂

COPD患者罹患冠心病的风险增加， 而β- 阻滞剂在心血管疾病的治疗中起着关键作用。由于担心β-阻滞剂可能诱发支气管痉挛， 在COPD患者中一般不太愿意使用这类药物。一项大型的循证医学研究结果显示，心脏选择性β-阻滞剂与安慰剂相比并未对FEV₁产生负面的影响或诱发呼吸道症状，且与COPD严重程度无关[70]， 同时FEV₁对β2-激动剂的反应也未受到β- 阻滞剂的影响。考虑到β- 阻滞剂在治疗冠心病和充血性心衰中的作用，以及近期有关应用β-阻滞剂治疗使COPD急性加重的发生风险降低及COPD患者的生存率改善的临床证据[71]， 权衡利弊， β- 阻滞剂的治疗作用超过了其不良反应，因此在COPD患者的治疗中不应禁用这类药物。

未来的研究方向

不断有研究证据显示， 对COPD的认识已从局限于气道的局部疾病， 发展至以肺部和全身炎症为特征的复杂的多成分综合征。慢性疾病， 包括COPD， 有着共同的特点， 而慢性全身性炎症可能是将这些疾病互相关联的纽带之一。这种全身性炎症的来源尚不清楚。由于吸烟本身可以诱发炎症反应， 因此在COPD发病机制中对可能的全身性炎症综合征起到一定作用， 今后的研究重点应针对非吸烟类型的COPD，对其炎症的作用及相关的并发症进行更全面的评估。研究证据表明新型抗炎药物(如选择性磷酸二酯酶4抑制剂) 由于只在某些临床亚组中有效， 因此为使治疗效果达到最佳， 对COPD 的不同表型必须行进一步的阐明[20，72]。前瞻性的干预性试验的研究目的应回答以下问题： 对COPD相关的合并症的治疗是否同样可以改善COPD本身的临床进程？ 医师在治疗COPD 患者时必须了解这一点，需要对相关的肺外疾病作出评估和诊断。考虑到COPD的肺外合并症， 对COPD患者的治疗必须采用多种治疗方法， 指导临床实践的指南的发展方向， 必须反映上述这些由器官特异性治疗到更为全面的整体治疗的新进展。

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很好的文章！认真学习。

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