在临床用药越来越繁杂的当下，药物性肝损伤的发病率也显著上升。这里由上海第二军医大学缪晓辉教授等的两则PPT，让我们重温“药物性肝损伤”的相关知识。
定义：药物性肝损伤(DILI)包括急性药物性肝损伤和慢性药物性肝损伤。
急性药物性肝损伤：是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程一般在3个月以内，胆汁淤积型肝损伤病程较长，可超过1年。根据用药后发生血清生化检测异常情况，将肝损伤定义为血清丙氨酸转氨酶(ALT)或结合胆红素(CB)升高至正常值上限2倍以上；或血清天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TB)同时升高，且其中至少有1项升高至正常值上限2倍以上。
慢性药物性肝损伤：是指肝细胞损伤型停药3个月后仍有持续的生化学异常，胆汁淤积型/混合型停药6个月后仍有持续的生化学异常。药物性肝损伤的分型
根据用药后血清酶学升高的特点，将药物相关性急性肝损伤分为3种类型：
①肝细胞型损伤。其临床生化的诊断标准为血清ALT升高至少超过正常值上限2倍，血清ALP正常；或ALT升高倍数/ALP倍数的比值≥5。主要表现为ALT水平明显升高，常先于TB水平升高和显著大于ALP升高水平。
②胆汁淤积型肝损伤。其临床生化的诊断标准是血清ALP活性超过正常值上限的2倍，血清ALT正常；或ALT倍数/ALP升高倍数的比值≤2。主要表现为ALP水平升高先于ALT水平升高，或者ALP水平升高比ALT水平升高更明显。
③混合型肝损伤。即血清ALT和ALP活性同时升高，其中ALT升高水平必须超过正常值上限的2倍，ALT/ALP升高倍数的比值在2～5之间。
药物性肝损伤的发病率被低估
对于许多药物来说，报道的DILI发生率介于1/万和1/10万药物暴露者。内科住院患者DILI的发生率为1.4%。法国一项前瞻性社区人群研究显示，该国自发报告的肝脏药物不良反应发生率的16倍，但仍有可能被低估。
在美国和英国，DILI是急性肝衰竭的首要原因，约占50%。对乙酰氨基酚过量在美国每年引起2600例住院，500例死亡，是所有特异质性DILI死亡例数的3倍以上。
常见的损肝药物及相应DILI发病率
抗菌药物、止痛药和非甾体类抗炎药(NSAIDs)是最常见的损肝药物。抗菌药物引起的严重肝损伤的人群发病率＜5/10万，最常涉及的抗菌药物为阿莫西林/克拉维酸钾、红霉素、氟氯西林、甲氧苄啶、呋喃坦啶。NSAIDs所致DILI约占10%，NSAIDs应用者中导致住院的严重肝损伤的发病率3.1~23.4/10万/年。各种常见的引起肝损伤的NSAIDs占全部肝损伤的百分比分别为：阿司匹林12%，双氯芬酸34.1%，布洛芬14.6%，萘普生11.1%，吡罗昔康9.3%，尼美舒利5.8%，
非NSAIDs类止痛药对乙酰氨基酚42.7%。在中国中草药引起的肝损伤约占30%以上。
诊断标准
DILI的诊断主要根据中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组制定的急性药物性肝损伤诊治建议(草案)。
①有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期。
初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5d～90d内，有特异质反应者潜伏期可＜5d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损伤的潜伏期可＞90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期≤15d，出现胆汁淤积性肝损伤的潜伏期≤30d。
②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程。
肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8d内下降＞50%(高度提示)，或30d内下降≥50%(提示)；胆汁淤积型的血清ALP或TB峰值水平在180d内下降≥50%。
③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。
④再次用药反应阳性。有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。
符合以上诊断标准的①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊为DILI。
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排除标准
①不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。
即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝损伤的间期＞15d，发生胆汁淤积型或混合性肝损伤＞30d(除慢代谢药物外)。
②停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。
在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30d内下降＜50%；在胆汁淤积型中，血清ALP或TB峰值水平在180d内下降＜50%。
③有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
如果具备第③项，且具备第①、②项中的任何1项，则认为药物与肝损伤无相关性，可临床排除药物性肝损伤。
疑似病例
主要包括下列2种情况：
①用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态；
②用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。
对于疑似病例或再评价病例，建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行量化评估。
不容忽视的病例……
药物不良反应系列病例
【药物不良反应】由他汀类药物可能的肝毒性说起
【药物不良反应】利巴韦林致溶血性贫血一例
【药物不良反应】替比夫定致横纹肌溶解症
【药物不良反应】痔疮胶囊及抗生素引起的药源性肝病
【药物不良反应】干扰素致缺血性肠炎
【药物不良反应】聚乙二醇干扰素致泛发性银屑病
【药物不良反应】恩替卡韦与阿德福韦酯联用致乳酸酸中毒
【药物不良反应】羟可酮致淤胆型肝炎
【药物不良反应】血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)联合应用引发重度肝性脑病
【药物不良反应】药物热
【药物不良反应】抗乙肝病毒核苷（酸）类似物的不良反应
聚焦：药物性肝衰竭
药物性肝衰竭(DILF)是较为常见且严重的一种DILD，是指在药物使用过程中，药物或其活性代谢产物引起的肝细胞大量坏死或肝功能急剧严重损害，肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿的严重疾病。由于肝衰竭的病理生理过程极为复杂，其严重的临床症候群尚缺乏特异性治疗手段，因此病死率极高。
药物性肝衰竭的惊人现状
在美国，成人急性肝衰竭(ALF)50%以上是由药物引起。美国一项前瞻性22家美国三级医学中心6年间的研究显示，662名ALF患者中275例(42%)被确诊为由对乙酰氨基酚过量引起，178名(65%)存活，74例(27%)死亡，23例(8%)接受了肝移植。1997年批准治疗糖尿病的曲格列酮，2502例临床试验中ALT升高罕见，仅2例伴黄疸性药物性肝损伤(DILI)，上市后却引起89例ALF，65人死亡。1995年抗乙型肝炎病毒(HBV)的核苷(酸)类药物非阿尿苷(FIAU)在2期临床试验中出现肝衰竭、乳酸酸中毒、严重肌肉和神经损害等，5人死于严重酸中毒，2人接受紧急肝移植后存活。
全美处方信息报道美国FDA批准的多个抗逆转录病毒药物可以引起肝毒性、累及肝脏的过敏反应和乳酸性酸中毒，以及肝衰竭。美国肝病研究学会(AASLD)《急性肝衰竭处理》(2005)报告引起特异体质患者ALF的药物在抗微生物类药物、抗肿瘤药物、麻醉药物、心血管系统药物、内分泌药物、抗乙醇中毒药物、免疫调节剂、非甾体类抗炎药、中草药等均可发生。
在我国，由药物引起的肝衰竭仅次于由肝炎病毒引起的肝衰竭。
剖析诊断困难的原因
目前对于DILF无特异性诊断试验，近年来，国内外专家在不断修正DILD的诊断标准，目前较常用的评价药物与肝损伤的关联性指标有：1990年巴黎国际会议达成的有关药物性肝损害诊断标准的共识意见、 Danan等于1993年修订的“药物性肝损伤因果关系评价表”(又称RUCAM简化评分系统)及1997年Maria等制定的“药物性肝损害评分系统” (CDS)等等。
诊断DILD的可信度依赖于证据支持力度和排除其他疾病，因此比较困难。因为在多种药物中找出其中一种相关药物很困难甚至不可能；关于此种药物与肝损伤相关性证据会随着患者服药时间的增加而难度增大；在肝脏适应新药时产生的微小变化和肝损伤之间界定也是要考虑的要素；DILD 的预后比病毒性肝炎要严重，需要做出明确的判断。
DILF的诊断需要获得ALF患者入院之前一年内，可能服用的所有处方药物、非处方药物、中草药和补品的详细信息(包括开始服用时间、服用剂量和最后服用的时间)，只要有可能，要尽量弄清非处方药物的成分。
药物性肝衰竭的治疗
一旦确定可能是药物性肝中毒导致ALF，有明显临床表现和(或)出现中毒症状的患者，宜严密监护病情的发展，当伴有显著肝细胞不足时，患者应当住院治疗，鉴于其神经系统损害速度可能非常快，发生肝性脑病的患者则应立即移入重症监护病房(ICU)。治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和(或)药物作用属于同一类的药物，仅给予必须的药物治疗。服用大剂量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃肠内残留的药物，可采取血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除。
目前DILF最为成熟的病因特异性治疗是对乙酰氨基酚过量导致的ALF所给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)治疗。口服NAC作为一线治疗，适用于肝性脑病Ⅰ度的患者；Ⅰ度以上的肝性脑病、低血压或其他原因不能耐受口服剂量的，均给予静脉NAC治疗。口服NAC的剂量是以140mg/kg为起始剂量、继之以每4h70mg/kg；静脉给药NAC治疗剂量则各有不同，初始治疗15min～60min内输入150mg/kg，此后以12.5mg/kg·h的速度持续泵入4小时，继之6.25mg/kg·h。在肝功能出现明确好转迹象之前应坚持NAC的使用。
其他治疗方法
异烟肼引起的肝损伤可应用大剂量维生素B6静脉点滴。
非特异解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、甘草酸铵、必需磷脂等。
对于明显淤胆或瘙痒患者可应用熊去氧胆酸。除非怀疑有超敏反应或者肝内胆汁淤积，否则不推荐使用皮质醇激素。
